Κυτταρική Θεραπεία: Μια μελέτη με επικεφαλής τους ερευνητές στο Κέντρο Καρκίνου Sylvester, Ολοκληρωμένη Σχολή Καρκίνου του Πανεπιστημίου του Μαϊάμι, Σχολή Ιατρικής  Miller προτείνει ότι η ανοσοθεραπεία CAR-T παραμένει μια βιώσιμη επιλογή για ασθενείς οι οποίοι έχουν λέμφωμα που υφίσταται ύφεση πριν ξεκινήσει η κυτταρική θεραπεία. Ενώ η μελέτη δεν απαντά στο ερώτημα εάν η κυτταρική θεραπεία σε ύφεση είναι η σωστή επιλογή, λέει ότι δεν είναι η λάθος επιλογή. “Δεν νομίζω ότι απαντά στην ερώτηση: Πρέπει να κάνουμε σε αυτούς τους ασθενείς κυτταρική θεραπεία; Αλλά νομίζω ότι απαντά στην ερώτηση ότι μπορούμε – ότι είναι ασφαλές και ότι είναι μια λογική στρατηγική όταν βρίσκεσαι σε αυτό το σημείο”, είπε. Trent Wang, D.O., αιματολόγος Sylvester και ειδικός κυτταρικής θεραπείας που παρουσιάζει τα ευρήματα της μελέτης σε μια προφορική παρουσίαση στην 65η ετήσια συνάντηση και έκθεση ASH, το συνέδριο της Αμερικανικής Εταιρείας Αιματολογίας που λαμβάνει χώρα στο Σαν Ντιέγκο, στην Καλιφόρνια, 9–12 Δεκεμβρίου.

Οι περισσότεροι ασθενείς που λαμβάνουν κυτταρική θεραπεία, μια μορφή ανοσοθεραπείας που χρησιμοποιεί ανοσοκύτταρα κατασκευασμένα για να αναγνωρίζουν και να επιτίθενται στον καρκίνο του ασθενούς, τη χρειάζονται απεγνωσμένα. Για κάποιους, έρχεται μετά την αποτυχία πολλών άλλων θεραπειών. Όμως, ο Wang παρατήρησε ένα περίεργο φαινόμενο τα τελευταία χρόνια όταν θεραπεύει ασθενείς με λέμφωμα με αυτή τη μορφή θεραπείας: Μερικοί από τους ασθενείς του παρουσίασαν πλήρη ύφεση πριν τα κύτταρα αγγίξουν ποτέ το σώμα τους. Αυτό το ασυνήθιστο σενάριο συμβαίνει κατά τη διαδικασία της κυτταρικής θεραπείας, η οποία στην περίπτωση της μελέτης του Wang χρησιμοποιεί ένα είδος τροποποιημένου ανοσοποιητικού κυττάρου γνωστό ως κύτταρα CAR-T. Όταν ένας ασθενής ξεκινά τη διαδικασία, υπάρχει μια περίοδος αναμονής τριών έως πέντε εβδομάδων πριν λάβει τη θεραπεία. Απαιτείται έγκριση ασφάλισης και τα ίδια τα κύτταρα πρέπει να κατασκευάζονται από τα κύτταρα του ίδιου του ασθενούς. Αλλά πολλοί από αυτούς τους ασθενείς είναι πολύ άρρωστοι με τον καρκίνο τους, επομένως οι γιατροί συχνά τους θεραπεύουν με μια σύντομη πορεία χημειοθεραπείας ή άλλα φάρμακα για να περιορίσουν τα συμπτώματα. Μια μικρή χούφτα από αυτούς τους ασθενείς καταλήγουν σε ύφεση κατά τη διάρκεια αυτής της θεραπείας περιόδου αναμονής, ανακάλυψαν οι κλινικοί γιατροί. «Αυτό προκάλεσε αυτό το δίλημμα: Τώρα τι πρέπει να κάνουμε;» είπε ο Γουάνγκ. “Πρέπει να αλλάξουμε το σχέδιο ή να δώσουμε τη θεραπεία ούτως ή άλλως; Απλώς δεν είχαμε πολλές πληροφορίες για αυτό το σενάριο.” Ο Wang είπε ότι τις περισσότερες φορές η ομάδα του θα προχωρούσε στην κυτταρική θεραπεία σε αυτές τις περιπτώσεις, κυρίως για να αποτρέψει ένα ακόμη χρονικό διάστημα όπου ο καρκίνος των ασθενών μπορεί να επανεμφανιστεί. Αλλά δεν φαινόταν σαν μια πολύ τεκμηριωμένη απόφαση. Ο Wang και οι συνεργάτες του παρατήρησαν ότι οι ασθενείς τους που έλαβαν τα κύτταρα ενώ βρίσκονταν σε ύφεση έτειναν να τα πηγαίνουν καλά μετά την έγχυσή τους. Αλλά δεν ήξεραν αν αυτά τα αποτελέσματα θα ίσχυαν σε μια ανάλυση μιας μεγαλύτερης ομάδας. Πρότειναν μια ερευνητική μελέτη στο Κέντρο Διεθνούς Έρευνας Μεταμοσχεύσεων Αίματος και Μυελού, ένα εθνικό μητρώο που παρακολουθεί ασθενείς που έχουν λάβει μεταμοσχεύσεις ή/και κυτταρικές θεραπείες.

Η μελέτη περιελάμβανε δεδομένα από 134 ασθενείς στο μητρώο που είχαν υποστεί πλήρη ύφεση κατά την περίοδο αναμονής πριν λάβουν την κυτταρική τους θεραπεία. Για να βρουν αυτήν την ομάδα, οι επιστήμονες εξέτασαν τα αρχεία για περισσότερους από 5.000 ασθενείς κυτταροθεραπείας. Διαπίστωσαν ότι αυτή η ομάδα ασθενών είχε 43% πιθανότητα επιβίωσης χωρίς εξέλιξη κατά τη διάρκεια των δύο ετών μετά τη θεραπεία τους, περίπου το ίδιο ποσοστό με τους ασθενείς στο μητρώο που δεν ήταν σε ύφεση όταν έλαβαν CAR-T. Ωστόσο, οι ασθενείς σε ύφεση είχαν πολύ χαμηλά επίπεδα τοξικοτήτων που σχετίζονται με τις κυτταρικές τους θεραπείες, δηλαδή μια ανοσολογική υπεραντίδραση γνωστή ως σύνδρομο απελευθέρωσης κυτοκίνης και νευροτοξικότητα, δύο παρενέργειες που μερικές φορές μπορεί να συνοδεύουν τη θεραπεία με CAR-T κύτταρα. Η μελέτη χρησιμοποίησε δεδομένα από ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με CAR-T κυτταρική θεραπεία μεταξύ 2015 και 2021 και οι τρέχουσες συχνότητες χρήσης ειδικής κυτταρικής θεραπείας είναι ελαφρώς διαφορετικές από αυτές που χρησιμοποιήθηκαν στην πράξη μόλις πριν από λίγα χρόνια, είπε ο Wang. Στη συνέχεια, οι ερευνητές θέλουν να εξερευνήσουν τα δεδομένα που παραλληλίζουν τις πιο πρόσφατες τάσεις θεραπείας.

Σχιζοφρένεια: Η σχιζοφρένεια είναι μια σοβαρή νευροψυχιατρική νόσος που παραμένει ελάχιστα κατανοητή και αντιμετωπισμένη. Η έναρξη της σχιζοφρένειας είναι τυπικά στην εφηβεία ή στην πρώιμη ενήλικη ζωή, αλλά οι υποκείμενες αιτίες της πιστεύεται ότι περιλαμβάνουν νευροαναπτυξιακές ανωμαλίες. Επειδή ο ανθρώπινος προγεννητικός και μεταγεννητικός ιστός εγκεφάλου είναι εξαιρετικά δύσκολο να αποκτηθεί και επομένως να μελετηθεί, οι ερευνητές είχαν περιορισμένες ευκαιρίες να εντοπίσουν μηχανισμούς πρώιμης νόσου, ειδικά κατά την κρίσιμη προγεννητική περίοδο.

Τώρα, ένα ζευγάρι μελετών που εμφανίζονται στη Βιολογική Ψυχιατρική χρησιμοποιούν νέα τεχνολογία για τη μελέτη της σχιζοφρένειας σε μοντέλα πρώιμης ανάπτυξης του ανθρώπινου εγκεφάλου. Η πρώτη μελέτη χρησιμοποίησε μια μοναδική προσέγγιση που περιλαμβάνει τρισδιάστατα εγκεφαλικά οργανοειδή, τα οποία είναι γνωστό ότι ανακεφαλαιώνουν την ανάπτυξη του εμβρυϊκού εγκεφάλου. Οι ερευνητές, με επικεφαλής τον πρώτο συγγραφέα Ibrahim A. Akkouh, Ph.D., και τον ανώτερο συγγραφέα Srdjan Djurovic, Ph.D., αμφότεροι στο Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο του Όσλο, συνέλεξαν κύτταρα δέρματος από 14 ασθενείς με σχιζοφρένεια και 14 υγιείς μάρτυρες και δημιούργησαν πολυδύναμα βλαστοκύτταρα (iPSCs), τα οποία στη συνέχεια χειρίστηκαν για να εξελιχθούν σε φλοιώδη σφαιροειδή που μοιάζουν με τον εγκέφαλο. Τα οργανοειδή που αναπτύχθηκαν από ασθενείς και μάρτυρες διέφεραν ως προς την έκφραση χιλιάδων γονιδίων – σύμφωνα με το εύρημα ότι οι γενετικές επιρροές στη σχιζοφρένεια είναι πολλές και πολύ μικρές. Ωστόσο, μεταξύ των γονιδίων, ως ομάδα ξεχώρισαν εκείνα που σχετίζονται με νευράξονες. Ο Δρ Akkouh εξήγησε, «Εντοπίσαμε την επίμονη αξονική δυσρύθμιση ως πρώιμη συμβολή στον κίνδυνο ασθένειας». Είναι σημαντικό ότι οι ερευνητές αξιολόγησαν την οργανοειδή ωρίμανση σε διάφορα χρονικά σημεία, γεγονός που τους επέτρεψε να διαπιστώσουν την επίμονη φύση των διαταραχών σε όλη την ανάπτυξη. Ο Δρ Akkouh πρόσθεσε, «Τα ευρήματά μας παρέχουν νέες και απρόσιτες μέχρι τώρα γνώσεις για τη μοριακή βάση της σχιζοφρένειας κατά την πρώιμη ανάπτυξη του εγκεφάλου». Στη δεύτερη μελέτη, οι ερευνητές με επικεφαλής τον Roy H. Perlis, Ph.D., στην Ιατρική Σχολή του Χάρβαρντ, εστίασαν σε έναν συγκεκριμένο γενετικό τόπο κινδύνου. Ο τόπος κινδύνου σχιζοφρένειας 15q11.2, μια συγκεκριμένη χρωμοσωμική περιοχή που περιέχει τέσσερα γονίδια, έχει διείσδυση πάνω από 10%, που μεταφράζεται σε διπλασιασμό του κινδύνου για σχιζοφρένεια μεταξύ των ατόμων που φέρουν έναν ασυνήθιστο αριθμό αντιγράφων αυτής της γενετικής περιοχής. Ένα γονίδιο στον τόπο, το CYFIP1, έχει συσχετιστεί με τη συναπτική λειτουργία στους νευρώνες και προσδίδει αυξημένο κίνδυνο για νευροαναπτυξιακές διαταραχές, συμπεριλαμβανομένης της σχιζοφρένειας και του αυτισμού. Το CYFIP1 εκφράζεται σε μεγάλο βαθμό στα μικρογλοία, τα ανοσοκύτταρα του ίδιου του εγκεφάλου, αλλά η λειτουργία του εκεί είναι άγνωστη. Οι μικρογλοίες είναι γνωστό ότι πραγματοποιούν συναπτικό κλάδεμα, στο οποίο «τρώνε» τις υπερβολικές συναπτικές δομές, μια διαδικασία κρίσιμη για την υγιή ανάπτυξη του εγκεφάλου. Ο Δρ Perlis και οι συνεργάτες του συνέλεξαν κύτταρα αίματος από υγιείς εθελοντές και απομόνωσαν πολυδύναμα βλαστοκύτταρα iPSC, τα οποία στη συνέχεια χειρίστηκαν για να διαφοροποιηθούν σε κύτταρα που μοιάζουν με μικρογλοία. Στη συνέχεια, οι ερευνητές χρησιμοποίησαν την τεχνολογία CRISPR για να αφαιρέσουν το λειτουργικό CYFIP1 από τα κύτταρα. Ο Δρ Perlis είπε σχετικά με την εργασία: «Τα ευρήματά μας υποδηλώνουν ότι οι αλλαγές στη συμπεριφορά και τη λειτουργία της μικρογλοίας λόγω ανώμαλης λειτουργίας CYFIP1, όπως μέσω κωδικοποίησης ή παραλλαγών αριθμού αντιγράφων, θα μπορούσαν να επηρεάσουν τις μικρογλοιακές διεργασίες όπως το συναπτικό κλάδεμα, η ομοιοστατική επιτήρηση και η νευρωνική συντήρηση, τα οποία είναι κρίσιμα για τη σωστή ανάπτυξη και λειτουργία του εγκεφάλου».

“Αυτό θα μπορούσε να συμβάλει σε νευροαναπτυξιακές και ψυχιατρικές διαταραχές που σχετίζονται με το CYFIP1 που οφείλονται εν μέρει στη δυσλειτουργία της μικρογλοίας. Μεταξύ των ειδικών διαταραχών που συνδέονται με την παραλλαγή του CYFIP1 είναι τόσο ο αυτισμός όσο και η σχιζοφρένεια.” Ο John Krystal, MD, Editor of Biological Psychiatry, σχολίασε: «Η βιολογία της σχιζοφρένειας είναι πολύ περίπλοκη και ωστόσο δύο θέματα που αντιπροσωπεύονται από αυτές τις δύο μελέτες φαίνονται πολύ σημαντικά: ο αυξημένος ρυθμός εξάλειψης των γλουταμινεργικών συνάψεων κατά την ανάπτυξη και οι διαταραχές στην σηματοδοτικές ιδιότητες αυτών των συνάψεων γλουταμινικού. Αυτές οι δύο διαταραχές θα μπορούσαν να διαταράξουν τη λειτουργία του κυκλώματος με τρόπους που είναι κρίσιμοι για την ανάπτυξη συμπτωμάτων και γνωστικών διαταραχών που σχετίζονται με τη σχιζοφρένεια.” Ο Δρ Perlis πρόσθεσε, “Ευρύτερα, τα ευρήματά μας υπογραμμίζουν τη σημασία της αναζήτησης πέρα από τους νευρώνες για την κατανόηση των γονιδίων κινδύνου. Ενώ η εύρεση των τόπων κινδύνου μπορεί να είναι το πρώτο βήμα για την κατανόηση του ρόλου των γονιδίων στις ασθένειες του εγκεφάλου, είναι μόνο ένα πρώτο βήμα. ο σχετικός τύπος κυττάρου, και το τι κάνουν αυτά τα γονίδια, είναι απολύτως κρίσιμο για τη μετάβαση από τη συσχέτιση στις –ελπίζουμε– πραγματικές θεραπείες».