Σπάνιες Ασθένειες: Το να έχεις μια σπάνια γενετική ασθένεια είναι στην πραγματικότητα αρκετά συνηθισμένο φαινόμενο. Οι σπάνιες ασθένειες προσβάλλουν περίπου 1 στα 10 άτομα και περισσότερα από 30 εκατομμύρια άτομα στις ΗΠΑ έχουν διαγνωστεί με μια σπάνια ασθένεια. Αυτό που τις καθιστά σπάνιες είναι ότι αυτά τα 1 στα 10 άτομα που πάσχουν έχουν περίπου 7.000 διαφορετικές παθήσεις, με διαθέσιμες θεραπείες μόνο για το 5% αυτών. Η έρευνα για τις σπάνιες ασθένειες, με επικεφαλής το Προηγμένο Ινστιτούτο Επιστήμης και Τεχνολογίας της Κορέας (Korea Advanced Institute of Science and Technology) (KAIST), Δημοκρατία της Κορέας, έχει επιταχύνει τις δυνατότητες θεραπείας για μια τέτοια ασθένεια, την αταξία-τελαγγειεκτασία, με αντισημικά ολιγονουκλεοτίδια.

Σε μια εργασία με τίτλο ‘Πλαίσιο για εξατομικευμένη θεραπεία ολιγονουκλεοτιδίων με εναλλαγή ματίσματος’ “A framework for individualized splice-switching oligonucleotide therapy”, που δημοσιεύθηκε στο Nature, η ομάδα περιγράφει λεπτομερώς τις μεθόδους της για τον εντοπισμό του θεραπευτικού δυναμικού για μια σπάνια ασθένεια και δείχνει πώς η διαδικασία θα μπορούσε να αντιμετωπίσει άλλες μη θεραπεύσιμες παθήσεις. Μια κλινική ενημέρωση που δημοσιεύεται στο ίδιο τεύχος του περιοδικού συνοψίζει το έργο που πραγματοποίησε η ομάδα. Η έρευνα βασίζεται σε αντισημικά ολιγονουκλεοτίδια (ASOs) που αλλάζουν τη σύνδεση. Τα αντισημικά ολιγονουκλεοτίδια ASOs είναι σύντομες αλληλουχίες συνθετικών νουκλεϊκών οξέων, μια αλυσίδα νουκλεοτιδίων αδενίνης (Α), κυτοσίνης (C), γουανίνης (G) και θυμίνης (Τ), που συνδέονται σε μια συγκεκριμένη αλληλουχία. Η συγκεκριμένη αλληλουχία ονομάζεται “antisense” ‘αντινοηματική’ επειδή συμπληρώνει μια αλληλουχία-στόχο του RNA, συνδεόμενη μαζί της για να μεταβάλει τη λειτουργία του. Η μεταβολή μπορεί να προκαλέσει αποικοδόμηση, διαμόρφωση του ματίσματος, παρεμπόδιση της μετάφρασης ή, στην προκειμένη περίπτωση, επικόλληση διόρθωσης σε ένα συμβάν λανθασμένου ματίσματος. Με τη διόρθωση του κακώς ενωμένου RNA, η φυσιολογική παραγωγή των πρωτεϊνών κατάντη μπορεί να επανέλθει στον ρόλο που θα εκτελούσαν σε ένα υγιές άτομο. Η αταξία-τελαγγειεκτασία (Α-Τ) προκαλείται από απώλεια της λειτουργίας του ΑΤΜ, ενός γονιδίου που εμπλέκεται στην κυτταρική απόκριση σε σπασίματα διπλής έλικας του DNA. Η αταξία-τελαγγειεκτασία Α-Τ χαρακτηρίζεται από προοδευτική παρεγκεφαλιδική εκφύλιση, ανοσοανεπάρκεια και υψηλή ευαισθησία στον καρκίνο. Οι πρώιμες εκδηλώσεις περιλαμβάνουν αταξία, ακούσιες κινήσεις, νευροπάθεια, οφθαλμοκινητική απραξία, δυσφαγία, ασαφή ομιλία και οφθαλμικές και δερματικές τελαγγειεκτασίες. Ο επιπολασμός της νόσου είναι ανεπαρκώς κατανοητός, με εκτιμήσεις που φτάνουν το 1 στις 40.000 ή το 1 στις 100.000 γεννήσεις ζώντων παγκοσμίως. Το μέσο προσδόκιμο ζωής είναι χαμηλό, μόλις 25 έτη, και ο θάνατος οφείλεται συχνότερα σε πνευμονοπάθεια ή καρκίνο. Οι ερευνητές πραγματοποίησαν αλληλούχιση ολόκληρου του γονιδιώματος σε 235 άτομα με αταξία-τελαγγειεκτασία Α-Τ για να αναπτύξουν μια προγνωστική ταξινομική αξιολόγηση των παραλλαγών που μπορούν να στοχευθούν από την παρέμβαση αντισημικών ολιγονουκλεοτιδίων ASO. Στη συνέχεια, σχεδιάστηκαν και δοκιμάστηκαν με επιτυχία αντισημικά ολιγονουκλεοτίδια ASOs σε δείγματα ιστού ασθενών, διασώζοντας το mRNA με λανθασμένη σύνδεση και αποκαθιστώντας τη σηματοδότηση των κυττάρων ΑΤΜ.

Σε μια πιλοτική κλινική μελέτη, ένα από τα αντισημικά ολιγονουκλεοτίδια ASOs που δημιουργήθηκαν χορηγήθηκε σε ένα παιδί με αταξία-τελαγγειεκτασία A-T και έδειξε καλή ανεκτικότητα για τρία χρόνια. Η μελέτη παρέχει ένα πλαίσιο για τον προοπτικό εντοπισμό ατόμων που μπορεί να ωφεληθούν από τη θεραπεία με αντισημικά ολιγονουκλεοτίδια ASO που μετασχηματίζουν τη συγκόλληση. Οι σπάνιες ασθένειες όπως η αταξία-τελαγγειεκτασία A-T συχνά στερούνται αποτελεσματικών θεραπειών επειδή απαιτούν εντατική κατανόηση των γενετικών παραλλαγών ενός ασθενούς και προσαρμοσμένες θεραπευτικές αγωγές. Τα συστήματα υγειονομικής περίθαλψης είναι σχεδιασμένα γύρω από πιο καθολικά κατανοητές θεραπείες και παθολογίες, αφήνοντας το 10% του πληθυσμού με διαγνώσεις σπάνιων ασθενειών χωρίς θεραπεία. Πάνω από εκατό αντισημικά ολιγονουκλεοτίδια ASO βρίσκονται σε διάφορα στάδια κλινικών δοκιμών και εκατοντάδες ακόμη αναπτύσσονται. Οι θεραπευτικές δυνατότητες κυμαίνονται από σπάνιες ασθένειες που δεν καλύπτονται στην ιατρική σχολή έως πιο καλά μελετημένες παθήσεις όπως η νόσος του Αλτσχάιμερ, η νόσος του Πάρκινσον και η ρευματοειδής αρθρίτιδα. Τα αντισημικά ολιγονουκλεοτίδια ΑΣΟ έχουν επίσης τεράστιες δυνατότητες στις περισσότερες μορφές καρκίνου. Η παρούσα μελέτη παρουσιάζει ένα πλαίσιο για τον εντοπισμό ατόμων με γενετικές παραλλαγές που μπορούν να αντιμετωπιστούν με μια θεραπευτική προσέγγιση αντισημικών ολιγονουκλεοτιδίων ΑΣΟ, επιταχύνοντας την ανάπτυξη προσαρμοσμένων αντισημικών ολιγονουκλεοτιδίων ΑΣΟ για ένα ευρύ φάσμα παραμελημένων ασθενειών.

Από εντελώς μη θεραπεύσιμες σε απλά μη θεραπεύσιμες

Ένα από τα εμπόδια που αντιμετωπίζουν τα αντισημικά ολιγονουκλεοτίδια ΑΣΟ είναι το σημερινό κόστος της θεραπείας. Οι εγκεκριμένες από τον FDA θεραπείες αντισημικών ολιγονουκλεοτιδίων ΑΣΟ μπορεί να κοστίζουν εκατοντάδες χιλιάδες δολάρια ετησίως για ένα μόνο άτομο, και πολλά εθνικά συστήματα υγειονομικής περίθαλψης και ασφαλιστές αρνούνται την πρόσβαση των ασθενών στη θεραπεία. Πρόκειται πιθανότατα για μια προσωρινή κατάσταση που θα μπορούσε να χειροτερέψει πολύ προτού βελτιωθεί. Θα μπορούσε να επιδεινωθεί με την έννοια ότι περισσότερες θεραπείες αντισημικών ολιγονουκλεοτιδίων ΑΣΟ θα εγκριθούν και θα είναι διαθέσιμες στο κοινό μόνο και μόνο για να αρνηθούν την πρόσβαση για λόγους κόστους. Όπως και με κάθε πλατφόρμα φαρμάκων στο παρελθόν, αυτό θα πρέπει να βελτιωθεί καθώς η ζήτηση αυξάνεται και τα αντισημικά ολιγονουκλεοτίδια ΑΣΟ γίνονται ένα εξορθολογισμένο μέρος των θεραπευτικών διαδικασιών παραγωγής. Εάν οι κυβερνήσεις και τα συστήματα υγειονομικής περίθαλψης δεν είναι προετοιμασμένα να αναλάβουν το τρέχον κόστος των θεραπειών, οι επενδύσεις στην έρευνα και την τεχνολογία παραγωγής που θα βελτιστοποιήσει την παραγωγή και θα μειώσει το κόστος στο μέλλον θα πρέπει να αποτελούν κορυφαία προτεραιότητα. Τα αντισημικά ολιγονουκλεοτίδια ΑΣΟ είναι έτοιμα να βελτιώσουν τη ζωή εκατοντάδων εκατομμυρίων ανθρώπων σε πολλαπλές ασθένειες και διαταραχές, μειώνοντας τη θνησιμότητα και εξαλείφοντας τις αρνητικές επιπτώσεις ενός ευρέος φάσματος νευροεκφυλιστικών ασθενειών. Η μη ετοιμότητα για την παροχή αυτών των θεραπειών θα αποτελούσε μείζονα παγκόσμια κρίση στον τομέα της υγείας.

Huntington: Νέα έρευνα που δημοσιεύεται στο περιοδικό Nature Biotechnology απαντά σε σημαντικά ερωτήματα σχετικά με τη βιωσιμότητα των θεραπειών που επιδιώκουν την αντικατάσταση ασθενών και γερασμένων κυττάρων του κεντρικού νευρικού συστήματος με υγιή. Τα ευρήματά της έχουν επιπτώσεις σε μια σειρά νευρολογικών και ψυχιατρικών διαταραχών -συμπεριλαμβανομένης της νόσου του Huntington, της αμυοτροφικής πλευρικής σκλήρυνσης (ALS) και της σχιζοφρένειας- που έχουν συνδεθεί με τα γλοία, έναν πληθυσμό κυττάρων που υποστηρίζουν την υγεία και τη λειτουργία του εγκεφάλου. “Μια ευρεία ποικιλία διαταραχών που συνδέουμε με νευρωνική απώλεια φαίνεται τώρα να προκαλείται από δυσλειτουργικά γλοιακά κύτταρα”, δήλωσε ο καθηγητής Νευρολογίας του Ιατρικού Κέντρου του Πανεπιστημίου του Ρότσεστερ (URMC) Steve Goldman, MD, Ph.D., επικεφαλής συγγραφέας της νέας μελέτης. “Αυτό καθιστά αυτές τις ασθένειες ελκυστικούς στόχους για θεραπείες με βάση βλαστικά και προγονικά κύτταρα”. Η νέα μελέτη από το Κέντρο Μεταφραστικής Νευροϊατρικής URMC (URMC Center for Translational Neuromedicine), του οποίου ο Goldman είναι συνδιευθυντής, περιγράφει την ικανότητα των ανθρώπινων γλοιακών προγονικών κυττάρων – πρόδρομων κυττάρων που μπορούν να δημιουργήσουν τόσο αστροκύτταρα όσο και ολιγοδενδροκύτταρα, τους δύο κύριους τύπους γλοίας – να ανταγωνίζονται μεταξύ τους στον ενήλικο εγκέφαλο και το ανταγωνιστικό πλεονέκτημα των νέων και υγιών κυττάρων έναντι των γηρασμένων και ασθενών κυττάρων.

Το αποκορύφωμα μιας δεκαετίας επιστημονικής προόδου

Πίσω από τα νέα ευρήματα κρύβεται μια σειρά πρόσφατων σημαντικών εξελίξεων. Το 2013, ο Goldman και οι συνεργάτες του ανέφεραν για πρώτη φορά στρατηγικές για την παραγωγή των γλοιακών υποστηρικτικών κυττάρων του εγκεφάλου από εμβρυϊκά βλαστικά κύτταρα. Σε μεταγενέστερη έρευνα, το εργαστήριο μεταμόσχευσε αυτά τα κύτταρα στους εγκεφάλους μωρών ποντικιών, με αποτέλεσμα τη δημιουργία ανθρώπινων γλοιακών-χιμαιρικών ποντικιών, ένα τεχνικό επίτευγμα που επιτρέπει στους ερευνητές να μελετούν τα ανθρώπινα γλοιακά κύτταρα στον ζωντανό εγκέφαλο. Η ομάδα έδειξε ότι μετά τη μεταμόσχευση, τα ανθρώπινα γλοιακά προγονικά κύτταρα γρήγορα υπερίσχυσαν των γηγενών κυττάρων, με αποτέλεσμα να δημιουργηθούν εγκέφαλοι με νευρώνες ποντικιών και ανθρώπινη γλοία. Σε μεταγενέστερα πειράματα, το εργαστήριο μεταμόσχευσε ανθρώπινα γλοιακά κύτταρα με τη μετάλλαξη της νόσου του Huntington (HTT). Παρατήρησαν ότι αυτή η μετάλλαξη εξασθένησε τη λειτουργία των γλοιακών προγονικών κυττάρων, με αποτέλεσμα την ανεπαρκή παραγωγή αστροκυττάρων και ολιγοδενδροκυττάρων. Το εργαστήριο έδειξε επίσης ότι η μεταμόσχευση υγιών ανθρώπινων γλοιακών αρχέγονων κυττάρων σε μοντέλα ποντικιών της νόσου Huntington καθυστέρησε την εξέλιξη της νόσου, ενισχύοντας τον σημαντικό ρόλο που διαδραματίζει η δυσλειτουργία της γλοίας σε αυτή την ακόμη μη θεραπεύσιμη νευροεκφυλιστική νόσο.

Τα νεαρά και υγιή κύτταρα ανταγωνίζονται τα παλαιότερα και άρρωστα

Καθώς αυτές οι προηγούμενες μελέτες περιορίζονταν στη μεταμόσχευση ανθρώπινων κυττάρων στον εγκέφαλο ποντικού, παρέμενε το ερώτημα αν τα ανθρώπινα κύτταρα που μεταμοσχεύτηκαν σε έναν άλλο ανθρώπινο εγκέφαλο θα απέδιδαν το ίδιο είδος οφέλους. Αυτή η νέα μελέτη υποδηλώνει έντονα ότι η απάντηση σε αυτό το ερώτημα είναι θετική και υπογραμμίζει τη δυνητική αξία των θεραπειών κυτταρικής υποκατάστασης, δείχνοντας ότι τα υγιή ανθρώπινα γλοία θα ανταγωνίζονται και θα αντικαθιστούν τα άρρωστα ανθρώπινα κύτταρα. Για να το αποδείξουν αυτό, οι ερευνητές εμφύτευσαν πρώτα ανθρώπινα γλοιακά προγονικά κύτταρα με τη μετάλλαξη HTT στους εγκεφάλους νεογέννητων ποντικών. Αφού τα ζώα ενηλικιώθηκαν, οι ερευνητές στη συνέχεια μεταμόσχευσαν υγιή ανθρώπινα γλοιακά κύτταρα, τα οποία συνέχισαν να εκτοπίζουν και να εξαλείφουν τα αντίστοιχα κύτταρα της νόσου του Huntington. “Στο ραβδωτό σώμα, την περιοχή-στόχο μας, τα υγιή κύτταρα ουσιαστικά εκδίωξαν τα κύτταρα της νόσου, αντικαθιστώντας τελικά πλήρως τον γλοιακό προγονικό πληθυσμό”, δήλωσε ο Goldman. “Μπορείτε πραγματικά να δείτε ένα κύμα μετανάστευσης και ένα όριο όπου τα κύτταρα που εκφράζουν τη μετάλλαξη HTT πεθαίνουν και αντικαθίστανται από υγιή”. Σε μια συνοδευτική σειρά πειραμάτων, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι οι νεότεροι υγιείς ανθρώπινοι γλοιογενείς προγονικοί οργανισμοί ανταγωνίζονταν τους παλαιότερους και κατά τα άλλα υγιείς ανθρώπινους γλοιογενείς οργανισμούς, γεγονός που υποδηλώνει ότι η κυτταρική νεότητα είναι ένας κρίσιμος καθοριστικός παράγοντας της ανταγωνιστικής επιτυχίας.

“Τα ευρήματα αυτά έχουν ισχυρές θεραπευτικές επιπτώσεις, καθώς υποδηλώνουν ότι στον ενήλικο ανθρώπινο εγκέφαλο, τα γλοία που κατοικούν -είτε νοσούν είτε είναι απλώς γερασμένα- μπορούν να αντικατασταθούν μετά την εισαγωγή νεότερων και υγιέστερων κυττάρων”, δήλωσε ο Goldman. Πρόσθετοι συγγραφείς της μελέτης είναι οι John Mariani, Renee Solly, Ashley Tate, Steven Schanz, Natasha Cotrupi και Abdellatif Benraiss με το URMC και οι Ricardo Vieira, Gwen Huynh, Hans Stephensen, Marzieh Mousaei και Jon Sporring με το Πανεπιστήμιο της Κοπεγχάγης.