Μια σημαντική ανακάλυψη από τους επιστήμονες του Ινστιτούτου Τεχνολογίας της Μασαχουσέτης (MIT) ρίχνει φως στο γιατί τα εγκεφαλικά αγγεία σε παιδιά με σύνδρομο Rett είναι ευαίσθητα και διαρρέουν. Η μελέτη, που δημοσιεύτηκε πρόσφατα στο Molecular Psychiatry, εντόπισε έναν μοριακό μηχανισμό που συνδέεται με τις γενετικές μεταλλάξεις στο γονίδιο MECP2, ανοίγοντας το δρόμο για νέες στοχευμένες θεραπείες.
Το σύνδρομο Rett είναι μια σοβαρή αναπτυξιακή διαταραχή που πλήττει κυρίως κορίτσια. Τα πρώτα συμπτώματα εμφανίζονται περίπου στην ηλικία των 2-3 ετών και περιλαμβάνουν προβλήματα στην κίνηση, τον λόγο, την κοινωνική αλληλεπίδραση και τις γνωστικές λειτουργίες. Η νέα μελέτη εστιάζει στα πρώιμα προβλήματα των αιμοφόρων αγγείων του εγκεφάλου, τα οποία φαίνεται ότι συμβάλλουν στην εκφύλιση της νευρολογικής λειτουργίας.
Η ανακάλυψη του miRNA-126-3p
Η ομάδα του MIT εντόπισε ότι δύο κοινές μεταλλάξεις στο MECP2, που προκαλούν το σύνδρομο Rett, οδηγούν σε υπερδραστηριότητα ενός μικρού μορίου RNA, του miRNA-126-3p. Το miRNA-126-3p διαταράσσει τη σύνδεση των ενδοθηλιακών κυττάρων, τα οποία σχηματίζουν τα τοιχώματα των αιμοφόρων αγγείων. Οι συνδέσεις αυτές είναι κρίσιμες για τη διατήρηση της στεγανότητας των αγγείων και τη σωστή λειτουργία του εγκεφάλου.
«Το miRNA-126-3p φαίνεται να είναι ο κύριος ένοχος πίσω από τις διαρροές των αγγείων», εξηγεί η καθηγήτρια Mriganka Sur. «Η μείωση των επιπέδων του επαναφέρει σε μεγάλο βαθμό τη λειτουργία των αγγείων και ενισχύει την ακεραιότητα του εγκεφάλου».
Κατασκευή «μικροαγγείων σε πλάκα»
Για να μελετήσουν τον μηχανισμό, οι επιστήμονες χρησιμοποίησαν μια προηγμένη τεχνική καλλιέργειας κυττάρων. Μετατρέποντας κύτταρα ασθενών με Rett σε πολυδύναμα βλαστοκύτταρα και στη συνέχεια σε ενδοθηλιακά κύτταρα, δημιούργησαν τρισδιάστατα μικροαγγεία σε πλάκα, ενσωματωμένα σε τζελ και συνδεδεμένα με μικρορευστοποιητές για κυκλοφορία.
Στη συνέχεια συνέκριναν δύο ομάδες: μία με τη μετάλλαξη R306C και μία με τη μετάλλαξη R168X. Τα αγγεία με τις μεταλλάξεις εμφάνισαν μειωμένη έκφραση της πρωτεΐνης ZO-1, απαραίτητης για τη στεγανότητα των συνδέσεων μεταξύ των κυττάρων. Ως αποτέλεσμα, τα αγγεία ήταν διαρρέοντα, και η νευρωνική δραστηριότητα γύρω τους μειωνόταν.
Η παρέμβαση που «φράσσει» τα αγγεία
Για να ελέγξουν αν η υπερέκφραση του miRNA-126-3p ήταν η αιτία των διαρροών, οι ερευνητές μείωσαν τα επίπεδά του χρησιμοποιώντας ένα «αντιπληροφοριακό» μόριο. Η παρέμβαση αυτή αύξησε την έκφραση της ZO-1 και μερικώς αποκατέστησε τη λειτουργία του φραγμού των ενδοθηλιακών κυττάρων. Τα αποτελέσματα επιβεβαίωσαν ότι η δυσλειτουργία των αγγείων ήταν άμεσα συνδεδεμένη με το miRNA-126-3p.
«Η μελέτη μας δείχνει ότι, παρόλο που οι μεταλλάξεις του MECP2 προκαλούν σύνθετες νευρολογικές διαταραχές, οι αγγειακές ανωμαλίες αποτελούν κρίσιμο κομμάτι του προβλήματος», αναφέρει ο Tatsuya Osaki, πρώτος συγγραφέας της έρευνας.
Σημασία για τη θεραπεία
Η ανακάλυψη αυτή ανοίγει τον δρόμο για στοχευμένες θεραπείες που θα επηρεάζουν συγκεκριμένα μοριακά μονοπάτια αντί να επιχειρούν να «διορθώσουν» ολόκληρο το γονίδιο. Θεραπείες που μειώνουν τα επίπεδα του miRNA-126-3p ή ενισχύουν τη σύνδεση των ενδοθηλιακών κυττάρων μπορεί να προστατεύσουν τα εγκεφαλικά αγγεία και, κατ’ επέκταση, τους νευρώνες των παιδιών με Rett.
Επιπλέον, τα ευρήματα προσφέρουν νέα γνώση για άλλες νευροαναπτυξιακές και νευροεκφυλιστικές ασθένειες. Προβλήματα στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό συνδέονται με τη νόσο Αλτσχάιμερ, τη νόσο Χάντινγκτον και την ALS, υποδεικνύοντας ότι η κατανόηση των αγγειακών μηχανισμών μπορεί να έχει ευρύτερη εφαρμογή.
Προοπτικές για το μέλλον
Η ομάδα του MIT σχεδιάζει περαιτέρω μελέτες για να δοκιμάσει τη μείωση του miRNA-126-3p σε ζωντανά μοντέλα και, ενδεχομένως, σε κλινικές δοκιμές στο μέλλον. Η δυνατότητα παρέμβασης στα πρώιμα στάδια της ανάπτυξης των αγγείων μπορεί να βελτιώσει την πρόγνωση και την ποιότητα ζωής των παιδιών με σύνδρομο Rett.
Η μελέτη αναδεικνύει τη σημασία της στοχευμένης μοριακής θεραπείας και της μηχανικής ιστών για την κατανόηση σύνθετων νευροαναπτυξιακών διαταραχών, φέρνοντας νέες ελπίδες για την επιστημονική κοινότητα και τις οικογένειες που επηρεάζονται από το σύνδρομο Rett.
Βρείτε μας στο Google News. Πατήστε εδώ!