Γιατί η ίδια μετάλλαξη οδηγεί σε διαφορετική λευχαιμία στα παιδιά

Ερευνητική ομάδα από την Ιατρική Σχολή Icahn στο Όρος Σινάι ανακάλυψε ότι ο χρόνος εμφάνισης μιας γονιδιακής μετάλλαξης –και όχι μόνο η ίδια η μετάλλαξη– καθορίζει πόσο επιθετική θα είναι η λευχαιμία σε ένα παιδί. Η μελέτη, που δημοσιεύτηκε στο Cancer Discovery, αποκαλύπτει ότι όταν η μετάλλαξη εμφανίζεται πριν από τη γέννηση, η ασθένεια είναι συνήθως ταχύτερα αναπτυσσόμενη, πιο πρωτόγονη και δυσκολότερη στη θεραπεία.

Πρωτοποριακή προσέγγιση με CRISPR

Για να διερευνήσει πώς ένα φυσιολογικό αιμοποιητικό βλαστοκύτταρο γίνεται καρκινικό, η ομάδα του Elvin Wagenblast, Ph.D., χρησιμοποίησε επεξεργασία γονιδιώματος CRISPR/Cas9 σε ανθρώπινα πρωτογενή βλαστοκύτταρα αίματος. Δημιούργησαν διαφορετικά μοντέλα ανάπτυξης της οξείας μυελογενούς λευχαιμίας εισάγοντας την ογκοπρωτεΐνη σύντηξης NUP98::NSD1 σε κύτταρα από προγεννητική μέχρι ενήλικη φάση.

Η μέθοδος αυτή δημιούργησε το πρώτο πειραματικό μοντέλο που δείχνει πώς η ίδια μετάλλαξη μπορεί να συμπεριφέρεται εντελώς διαφορετικά ανάλογα με το στάδιο ανάπτυξης στο οποίο εμφανίζεται.

Προγεννητικές μεταλλάξεις: πιο επιθετικές λευχαιμίες

Τα ευρήματα ήταν ξεκάθαρα:

• Τα προγεννητικά βλαστοκύτταρα μετασχηματίζονταν σε λευχαιμία πολύ πιο εύκολα.

• Παρήγαγαν πιο επιθετική, πρωτόγονη μορφή λευχαιμίας.

• Τα μεταγεννητικά κύτταρα χρειάζονταν επιπλέον μεταλλάξεις για να γίνουν καρκινικά.

Παρότι τα προγεννητικά λευχαιμικά βλαστοκύτταρα ήταν πιο αδρανή, αυτή η «ηρεμία» τα έκανε πιο δύσκολο να καταστραφούν με θεραπεία, εξηγώντας την υψηλή επιθετικότητα αυτών των λευχαιμιών.

Προγεννητική γονιδιακή υπογραφή με προγνωστική αξία

Αναλύσεις μονοκυτταρικής γονιδιακής έκφρασης αποκάλυψαν μια ειδική προγεννητική υπογραφή που δείχνει αν μια παιδική λευχαιμία πιθανότατα ξεκίνησε πριν από τη γέννηση. Στους ασθενείς, η υπογραφή αυτή σχετιζόταν με σαφώς χειρότερα κλινικά αποτελέσματα.

Θεραπευτικές προοπτικές: Το venetoclax στο επίκεντρο

Η ομάδα δοκίμασε θεραπείες στοχευμένες στα πιο επιθετικά προγεννητικά βλαστοκύτταρα και διαπίστωσε ότι ήταν ιδιαίτερα ευάλωτα στο venetoclax, φάρμακο που ήδη χρησιμοποιείται στην κλινική πράξη. Συνδυασμοί με χημειοθεραπεία μείωσαν σημαντικά την επιθετικότητα στα μοντέλα.

Σύμφωνα με τον Δρ. Wagenblast, τα δεδομένα στηρίζουν τη χρήση συνδυασμών venetoclax για οξεία μυελογενή λευχαιμία με αναδιάταξη NUP98, ειδικά σε νεότερους ασθενείς των οποίων η νόσος πιθανότατα ξεκίνησε προγεννητικά.

Νέα εποχή στην ιατρική ακριβείας

Τα ευρήματα τονίζουν ότι ο αναπτυξιακός χρόνος της μετάλλαξης δεν είναι λεπτομέρεια: καθορίζει τη βιολογία του καρκίνου, την ανταπόκριση στη θεραπεία και τον κίνδυνο υποτροπής.

Η έρευνα ανοίγει τον δρόμο για:

• νέα διαγνωστικά εργαλεία που εντοπίζουν προγεννητικής προέλευσης λευχαιμίες,

• στοχευμένες θεραπείες με βάση το venetoclax,

• κλινικές δοκιμές που λαμβάνουν υπόψη το στάδιο ανάπτυξης της πρώτης μετάλλαξης.

Τα επόμενα βήματα

Η ομάδα σκοπεύει να αναπτύξει θεραπείες που στοχεύουν το μοναδικό μεταβολικό πρόγραμμα των προγεννητικών λευχαιμικών βλαστοκυττάρων, με στόχο να τα εξαλείψουν επιλεκτικά χωρίς να βλάπτουν τα υγιή κύτταρα του αίματος.