Μια διεθνής επιστημονική προσπάθεια, με επικεφαλής ερευνητές των Εθνικών Ινστιτούτων Υγείας των ΗΠΑ (NIH), έφερε στο φως έναν άγνωστο μέχρι σήμερα μηχανισμό που βρίσκεται πίσω από μια από τις πιο επιθετικές μορφές καρκίνου του πνεύμονα. Η μελέτη, που δημοσιεύτηκε στο Nature, βασίστηκε στα βιολογικά δείγματα της ευρείας κλίμακας έρευνας Sherlock-Lung, αποκαλύπτοντας νέους DNA γενετικούς και εξελικτικούς παράγοντες που καθορίζουν την πορεία της νόσου.
Τα αποτελέσματα προσφέρουν μια νέα οπτική στη βιολογία του καρκίνου του πνεύμονα, υποδεικνύοντας την ύπαρξη ενός διαφορετικού μονοπατιού καρκινογένεσης, με πιθανές επιπτώσεις για τη διάγνωση, την πρόγνωση και την ανάπτυξη στοχευμένων θεραπειών.
Γονιδιωματικές υπογραφές που αποκαλύπτουν επιθετικότητα
Από την ανάλυση ολόκληρου του γονιδιώματος σε περισσότερες από 1.000 περιπτώσεις καρκίνου του πνεύμονα, οι επιστήμονες εστίασαν σε 542 αδενοκαρκινώματα με διαφορετικές κλωνικές δομές. Ανάμεσά τους εντοπίστηκε μια ομάδα όγκων με εξαιρετική επιθετικότητα, εμπλουτισμένων με τη μεταλλακτική υπογραφή ID2.
Η υπογραφή αυτή χαρακτηρίζεται από τη διαγραφή ενός μόνο ζεύγους βάσεων στο DNA – ένα εύρημα που δεν είναι από μόνο του ασυνήθιστο, αλλά στη συγκεκριμένη περίπτωση συνδέθηκε με έναν απροσδόκητο μηχανισμό. Η ID2 βρέθηκε να σχετίζεται στενά με την επανενεργοποίηση των LINE-1 (L1) στοιχείων, ενός κινητού τύπου DNA που αποτελεί αρχαίο κατάλοιπο του γονιδιώματος.
Σε φυσιολογικά κύτταρα, το L1 παραμένει «σιωπηλό» για να προστατευθεί η σταθερότητα του DNA. Όμως στους όγκους με υπογραφή ID2, το L1 επανενεργοποιήθηκε και άρχισε να εισάγει αντίγραφα του εαυτού του σε διαφορετικά σημεία του γονιδιώματος. Η δραστηριότητα αυτή δημιουργεί γονιδιωματικό χάος και μπορεί να εξηγήσει την ταχεία εξέλιξη και επιθετικότητα αυτής της συγκεκριμένης υποομάδας καρκίνων του πνεύμονα.
Ο επικεφαλής συγγραφέας, Δρ. Tongwu Zhang, τόνισε ότι η ανακάλυψη ενός εντελώς νέου μηχανισμού για την ανάπτυξη επιθετικών όγκων είναι εξαιρετικά σπάνια, υπογραμμίζοντας τη σημασία της ολικής αλληλούχισης γονιδιώματος ως εργαλείου αποκάλυψης βαθιών δομικών μεταβολών.
Μεταλλάξεις-οδηγοί και η εξελικτική πορεία των όγκων
Παράλληλα με την αναγνώριση της υπογραφής ID2, η ερευνητική ομάδα εξέτασε τον ρόλο των μεταλλάξεων-οδηγών (driver mutations) στην εξέλιξη του καρκίνου. Τα ευρήματα αποκάλυψαν ότι οι αρχικές γενετικές αλλοιώσεις επηρεάζουν σημαντικά την εξελικτική δυναμική κάθε όγκου.
Οι όγκοι με μεταλλάξεις KRAS
Οι όγκοι που φέρουν μεταλλάξεις στο γονίδιο KRAS, ιδιαίτερα συχνοί σε καπνιστές, εμφάνισαν χαρακτηριστικά ταχείας κλωνικής εξέλιξης. Αυτό σημαίνει ότι τα καρκινικά κύτταρα διαφοροποιούνται και επεκτείνονται πιο γρήγορα, κάτι που τελικά μεταφράζεται σε πιο επιθετική κλινική πορεία.
Ειδικά οι όγκοι που συνδέονται τόσο με KRAS όσο και με την υπογραφή ID2 φαίνεται να ακολουθούν ταχύτατα εξελικικά μονοπάτια, θέτοντας προκλήσεις για την αντιμετώπισή τους και ενισχύοντας την ανάγκη για πιο στοχευμένες θεραπευτικές προσεγγίσεις.
Οι όγκοι με μεταλλάξεις EGFR
Στον αντίποδα, οι όγκοι με μεταλλάξεις στο γονίδιο EGFR —συχνότεροι σε άτομα που δεν έχουν καπνίσει ποτέ— παρουσίασαν σημαντικά μεγαλύτερη υποκλωνική ετερογένεια, δηλαδή περισσότερες συγχρονικές κυτταρικές υποομάδες με διαφορετικά γενετικά χαρακτηριστικά.
Αυτό συνδέεται με μια πιο αργή εξελικτική πορεία του καρκίνου. Η πιο σταδιακή ανάπτυξη δίνει μεγαλύτερα παράθυρα έγκαιρης διάγνωσης και ανταπόκρισης σε συνδυαστικές θεραπείες, οι οποίες μπορεί να καθυστερήσουν την εμφάνιση φαρμακευτικής αντοχής.
Όπως σημείωσε η Δρ. Maria Teresa Landi από το NCI, «οι όγκοι με μεταλλάξεις EGFR ωφελούνται από μια πιο παρατεταμένη εξελικτική πορεία, ενώ οι όγκοι με KRAS ή με υπογραφή ID2 απαιτούν πιο επιθετικές και στοχευμένες θεραπευτικές στρατηγικές».
Ο ρόλος των διεθνών συνεργασιών
Η μελέτη δεν θα ήταν δυνατή χωρίς τη συνεργασία περισσότερων από 40 ερευνητικών κέντρων παγκοσμίως. Μαζί με το NIH και το NCI, συμμετείχαν το Πανεπιστήμιο Μάντσεστερ, το Ιstituto Nazionale di Ricovero e Cura per Anziani στην Ιταλία, το Πανεπιστήμιο Χάρβαρντ, το Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνια στο Σαν Ντιέγκο, το Πανεπιστήμιο του Σικάγο και πολλοί άλλοι φορείς.
Η διεπιστημονική και πολυεθνική προσέγγιση επέτρεψε την ανάλυση μιας από τις μεγαλύτερες συλλογές γονιδιωματικών δεδομένων καρκίνου του πνεύμονα διεθνώς, προσφέροντας ισχυρή στατιστική και βιολογική τεκμηρίωση.
Η μελέτη Sherlock-Lung αποκαλύπτει μια εντελώς νέα προέλευση επιθετικών καρκίνων του πνεύμονα, συνδέοντας τη μεταλλακτική υπογραφή ID2 με την επανενεργοποίηση του κινητού DNA L1. Παράλληλα, υπογραμμίζει τον ρόλο των μεταλλάξεων-οδηγών στην εξελικτική τροχιά και την κλινική συμπεριφορά των όγκων.
Τα ευρήματα ανοίγουν τον δρόμο για πιο εξατομικευμένες θεραπείες και πιο ακριβείς προβλέψεις εξέλιξης της νόσου, ενισχύοντας την ανάγκη για γονιδιωματική ανάλυση μεγάλης κλίμακας στο σύγχρονο ογκολογικό τοπίο.
Βρείτε μας στο Google News. Πατήστε εδώ!