Η ανεπάρκεια ενός μόνο ενζύμου βρέθηκε να προκαλεί απώλεια νευρώνων στην άνοια

Ερευνητές από το Helmholtz του Μονάχου, το Τεχνικό Πανεπιστήμιο του Μονάχου (TUM) και το Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο LMU αποκάλυψαν έναν κρίσιμο μηχανισμό που προστατεύει τα νευρικά κύτταρα από έναν ιδιαίτερα καταστροφικό τύπο κυτταρικού θανάτου, τη σιδηρόπτωση. Η μελέτη, δημοσιευμένη στο περιοδικό Cell, παρέχει την πρώτη άμεση μοριακή απόδειξη ότι η σιδηρόπτωση μπορεί να προκαλέσει νευροεκφυλισμό στον ανθρώπινο εγκέφαλο, ανοίγοντας νέους δρόμους για μελλοντικές θεραπείες — ειδικά για τη σπάνια και σοβαρή παιδική άνοια πρώιμης έναρξης.

Το σεληνοένζυμο GPX4: Ο «φύλακας» των νευρικών κυττάρων

Κεντρικό εύρημα της έρευνας αποτελεί το ένζυμο γλουταθειόνη υπεροξειδάση 4 (GPX4), ένα σεληνοένζυμο που λειτουργεί ως βασική άμυνα απέναντι στη σιδηρόπτωση. Η ομάδα του καθηγητή Μάρκους Κόνραντ αποκαλύπτει ότι μία και μόνο μετάλλαξη στο γονίδιο της GPX4 μπορεί να διαταράξει την ικανότητά της να προστατεύει τις νευρικές κυτταρικές μεμβράνες από τα υπεροξείδια των λιπιδίων — τοξικές ουσίες που, αν συσσωρευτούν, οδηγούν σε κυτταρική ρήξη και θάνατο. Η GPX4 διαθέτει έναν μικρό βρόχο πρωτεΐνης, ένα είδος «πτερυγίου», που εισχωρεί στην εσωτερική επιφάνεια της κυτταρικής μεμβράνης. Αυτό το πτερύγιο επιτρέπει στο ένζυμο να «οργώνει» τη μεμβράνη και να εξουδετερώνει γρήγορα τα υπεροξείδια των λιπιδίων πριν αυτά προκαλέσουν βλάβη. Όπως χαρακτηριστικά δηλώνει ο Κόνραντ, «το GPX4 μοιάζει λίγο με σανίδα του σερφ που γλιστρά πάνω στην κυτταρική μεμβράνη».

Η μετάλλαξη R152H και η παιδική άνοια πρώιμης έναρξης

Η μελέτη ξεκίνησε από τρία παιδιά στις Ηνωμένες Πολιτείες που εμφάνιζαν μια εξαιρετικά σπάνια μορφή άνοιας πρώιμης παιδικής ηλικίας. Και τα τρία έφεραν την ίδια μετάλλαξη στο GPX4: την R152H. Η μετάλλαξη αυτή αλλοιώνει το «πτερύγιο» του ενζύμου, εμποδίζοντας τη σωστή εισχώρησή του στη μεμβράνη. Το αποτέλεσμα είναι ότι τα υπεροξείδια των λιπιδίων δεν εξουδετερώνονται και αυξάνεται δραματικά ο κίνδυνος σιδηρόπτωσης. Χρησιμοποιώντας δείγματα κυττάρων από ένα από τα παιδιά, οι επιστήμονες δημιούργησαν επαναπρογραμματισμένα βλαστοκύτταρα και στη συνέχεια νευρώνες και εγκεφαλικά οργανοειδή — τρισδιάστατες μικροδομές που προσομοιάζουν πρώιμο εγκεφαλικό ιστό. Σε αυτά τα μοντέλα παρατηρήθηκε καθαρά η καταστροφική επίδραση της δυσλειτουργικής GPX4.

Πειράματα σε μοντέλα ποντικού: Ο νευροεκφυλισμός σε πραγματικό χρόνο

Για να κατανοήσουν την επίδραση της μετάλλαξης στο επίπεδο ολόκληρου του οργανισμού, οι ερευνητές εισήγαγαν την R152H σε μοντέλο ποντικού. Τα ζώα εμφάνισαν σοβαρά κινητικά ελλείμματα, θάνατο νευρώνων σε εγκεφαλικό φλοιό και παρεγκεφαλίδα, καθώς και έντονη νευροφλεγμονή. Το μοτίβο αυτό αντικατοπτρίζει εντυπωσιακά τις κλινικές εικόνες των παιδιών που έχουν προσβληθεί και παρουσιάζει σημαντικές ομοιότητες με γνωστές νευροεκφυλιστικές ασθένειες. Περαιτέρω πρωτεομικές αναλύσεις αποκάλυψαν ότι πολλές πρωτεΐνες που παρουσιάζουν δυσρυθμισμένη έκφραση στη νόσο Αλτσχάιμερ εμφανίζουν παρόμοια συμπεριφορά και στα ποντίκια χωρίς λειτουργική GPX4. Αυτό υποδηλώνει ότι ο σιδηροπτωτικός στρες ίσως παίζει ρόλο όχι μόνο στη σπάνια παιδική άνοια, αλλά και σε πολύ πιο κοινές μορφές άνοιας.

Σιδηρόπτωση: Από παρενέργεια σε πιθανή αιτία της άνοιας

Μέχρι σήμερα, η έρευνα για την άνοια επικεντρωνόταν κυρίως σε β-αμυλοειδείς πλάκες και πρωτεϊνικές συσσωρεύσεις. Τα νέα δεδομένα, ωστόσο, μετατοπίζουν την προσοχή σε έναν διαφορετικό μηχανισμό: τη βλάβη της κυτταρικής μεμβράνης μέσω οξειδωμένων λιπιδίων. Όπως αναφέρει η Δρ. Svenja Lorenz, «τα στοιχεία μας δείχνουν ότι η σιδηρόπτωση μπορεί να είναι κινητήρια δύναμη του νευρωνικού θανάτου, όχι απλώς συνέπεια άλλων διαδικασιών».

Πρώτα βήματα προς μελλοντικές θεραπείες

Τα αρχικά εργαστηριακά πειράματα δείχνουν ότι η επιβράδυνση της σιδηρόπτωσης μέσω ειδικών αναστολέων μπορεί να προστατεύσει τα κύτταρα, τόσο σε καλλιέργειες όσο και σε ποντικούς. Παρότι αυτή αποτελεί σημαντική «απόδειξη αρχής», δεν συνιστά ακόμη θεραπεία. Ο Dr. Tobias Seibt επισημαίνει ότι τα αποτελέσματα είναι ενθαρρυντικά, αλλά απέχουμε από την κλινική εφαρμογή. Ο Dr. Adam Waheida προσθέτει ότι στο μέλλον ίσως αναπτυχθούν γενετικές ή μοριακές θεραπείες που θα σταθεροποιούν τη λειτουργία της GPX4, όμως η ερευνητική προσπάθεια παραμένει ακόμη σε βασικό, θεμελιώδες επίπεδο.

Η σημασία της μακροχρόνιας βασικής έρευνας

Το έργο αυτό είναι προϊόν ενός εκτεταμένου διεθνούς δικτύου επιστημόνων, με τη σύμπραξη γενετικής, δομικής βιολογίας, βλαστοκυτταρικής έρευνας και νευροεπιστήμης. Ο καθηγητής Κόνραντ υπογραμμίζει ότι «χρειάστηκαν σχεδόν 14 χρόνια για να συνδεθεί ένα άγνωστο μέχρι σήμερα τμήμα ενός μόνο ενζύμου με μια σοβαρή ανθρώπινη ασθένεια». Η μελέτη αναδεικνύει την κρίσιμη ανάγκη για μακροπρόθεσμη χρηματοδότηση της βασικής έρευνας, καθώς και για ισχυρές διεπιστημονικές συνεργασίες, προκειμένου να κατανοηθούν πολύπλοκες ασθένειες όπως η άνοια.