Mutation hotspots: Νέα ευάλωτα «σημεία» στο ανθρώπινο γονιδίωμα

Μία πρόσφατη μελέτη που δημοσιεύθηκε στο Nature Communications — αναφορά από Center for Genomic Regulation — αποκαλύπτει ότι υπάρχουν περιοχές στο ανθρώπινο γονιδίωμα που είναι σημαντικά πιο επιρρεπείς σε μεταλλάξεις από ό,τι είχε θεωρηθεί έως τώρα. Αυτές οι «ευάλωτες ζώνες» — ή mutation hotspots — βρίσκονται στα σημεία εκκίνησης των γονιδίων, και ενδέχεται να παίζουν ρόλο σημαντικό τόσο στην κληρονομικότητα όσο και στην εμφάνιση ασθενειών.

Τι ακριβώς ανακαλύφθηκε

• Οι ερευνητές εξέτασαν δεδομένα από πάνω από 225.000 ανθρώπινους γονότυπους (150.000 από το UK Biobank και 75.000 από τη βάση gnomAD), ενώ συμπεριέλαβαν και δεδομένα από μελέτες οικογενειών με καταγεγραμμένες μωσαϊκές (mosaic) μεταλλάξεις.

• Η μελέτη κατέληξε ότι οι πρώτες ~100 βάσεις μετά το σημείο εκκίνησης (transcription start site, TSS) κάθε γονιδίου είναι κατά 35% περισσότερο πιθανό να υποστούν μετάλλαξη απ’ ό,τι θα ανέμενε κανείς τυχαία.

• Οι περισσότερες από αυτές τις μεταλλάξεις φαίνεται να συμβαίνουν πολύ νωρίς — αμέσως μετά τη σύλληψη, κατά τις πρώτες κυτταρικές διαιρέσεις του εμβρύου. Πρόκειται για μεταλλάξεις που δεν υπάρχουν σε όλα τα κύτταρα (μωσαϊκές), και για αυτό δεν είχαν εντοπιστεί ως τώρα.

• Ωστόσο, επειδή μερικοί γονείς μπορεί να κουβαλούν αυτές τις μεταλλάξεις χωρίς συμπτώματα (μόνο σε κάποια κύτταρα), υπάρχει κίνδυνος, μέσω των γεννητικών κυττάρων (ωάρια ή σπερματοζωάρια), να μεταδοθούν στα παιδιά, όπου τότε θα υπάρχουν σε όλα τα κύτταρα και ενδεχομένως να προκαλέσουν ασθένεια.

Γιατί τα σημεία εκκίνησης των γονιδίων είναι «ευάλωτα»

Οι ερευνητές θεωρούν ότι η αιτία έχει να κάνει με τη διαδικασία μεταγραφής του DNA σε RNA — δηλαδή το πρώτο βήμα της «ανάγνωσης» ενός γονιδίου. Κατά το ξεκίνημα της μεταγραφής:

• Η «μηχανή» που αντιγράφει το DNA σε RNA κάνει συνεχείς παύσεις και επανεκκινήσεις κοντά στη «γραμμή εκκίνησης».

• Ταυτόχρονα, σχηματίζονται δομές όπου μία από τις δύο αλυσίδες του DNA είναι προσωρινά «γυμνή» — χωρίς το άλλο σκέλος να την προστατεύει. Αυτό αυξάνει την πιθανότητα να υποστεί βλάβη και, αν δεν επισκευαστεί σωστά λόγω ταχυκίνητης κυτταρικής διαίρεσης, να «παγώσει» ως μετάλλαξη.

• Επειδή αυτές οι περιόδους συμβαίνουν αμέσως μετά τη σύλληψη και η διαίρεση των κυττάρων είναι πολύ γρήγορη, οι μηχανισμοί επιδιόρθωσης DNA δεν προλαβαίνουν πάντα να «διορθώσουν» όλες τις βλάβες.

Με απλά λόγια: η μεταγραφή — το να «διαβάζεται» δηλαδή το DNA — των γονιδίων τις πρώτες στιγμές της ζωής καθιστά αυτά τα σημεία πιο επιρρεπή σε λάθη/μεταλλάξεις.

Τι σημαίνει αυτό για την υγεία και την έρευνα

• Αυτές οι μεταλλάξεις, όταν συμβούν στα γονίδια που ρυθμίζουν κρίσιμες λειτουργίες — π.χ. ανάπτυξη, καρκίνο, νευρωνική λειτουργία — μπορεί να έχουν σημαντικές συνέπειες. Σύμφωνα με τη μελέτη, hotspot περιοχές εμφανίζονται σε γονίδια συνδεδεμένα με καρκίνο, εγκεφαλική λειτουργία, και εξέλιξη άκρων (μέλη).

• Επειδή πολλές από αυτές τις αλλαγές είναι πολύ πρόσφατες (όταν τις εντοπίσαμε) και σπάνιες, οι κλασικές γενετικές μελέτες που συγκρίνουν παιδί–γονείς μπορεί να τις αγνοούν — ιδιαίτερα όταν έχουμε μωσαϊκές μεταλλάξεις. Αυτό σημαίνει ότι υπάρχει μια «τυφλή ζώνη» στην κατανόηση των αιτιών ορισμένων γενετικών ασθενειών.

• Επιπλέον, τα νέα αυτά δεδομένα μεταβάλλουν τον «βάση αναφοράς» για το πόσες μεταλλάξεις θα περιμέναμε στο DNA «τυχαία». Παλαιές θεωρίες μπορεί να υποεκτιμούσαν τον ρυθμό μεταλλάξεων σε αυτές τις κρίσιμες περιοχές — και έτσι να έχαναν σημαντικά μοτίβα.

• Τελικά, η ανακάλυψη επηρεάζει και τον τρόπο που ερευνούμε γενετικά νοσήματα, την κληρονομικότητα και την πιθανότητα μετάδοσης βλαβερών μεταλλάξεων. Οι γενετικές διαγνώσεις μπορεί να χρειάζονται πιο λεπτομερή ανάλυση, λαμβάνοντας υπόψη ότι και «καθαρά» παιδιά μπορεί να φέρουν μεταλλάξεις από μωσαϊκή μορφή των γονιών.

Τι ανοίγει το μέλλον — τι να περιμένουμε

Η ανακάλυψη των mutation hotspots στα σημεία εκκίνησης γονιδίων δεν είναι απλώς ενδιαφέρουσα — αλλά αλλάζει τις βάσεις της γενετικής. Πιο συγκεκριμένα:

• Ερευνητές και κλινικοί μπορούν πλέον να επικεντρώσουν την έρευνα σε αυτές τις «πιο επικίνδυνες» περιοχές όταν αναζητούν γενετικά αίτια ασθενειών.

• Τα μοντέλα που χρησιμοποιούνται για να προβλέψουν ποιές μεταλλάξεις είναι πιθανές ή επικίνδυνες πρέπει να αναθεωρηθούν, επειδή η «φυσιολογική» συχνότητα μεταλλάξεων σε αυτές τις περιοχές είναι ήδη αυξημένη.

• Η γνώση μπορεί να βοηθήσει στην πρώιμη διάγνωση ασθενειών, ειδικά όταν πρόκειται για μεταλλάξεις που εμφανίζονται πολύ νωρίς — στο έμβρυο ή στα πρώτα στάδια ανάπτυξης.

• Μακροπρόθεσμα, η κατανόηση των μηχανισμών που οδηγούν σε αυτές τις μεταλλάξεις μπορεί να οδηγήσει σε καινοτόμες θεραπείες ή πρόληψη γενετικών νοσημάτων.

Η πρόσφατη έρευνα αποκαλύπτει ότι το ανθρώπινο γονιδίωμα δεν είναι ομοιογενές όσον αφορά την «σταθερότητα» του DNA — υπάρχουν περιοχές, συγκεκριμένα τα σημεία εκκίνησης των γονιδίων, που είναι εξαιρετικά επιρρεπείς σε μεταλλάξεις. Αυτές οι μεταλλάξεις — συχνά σε πολύ πρώιμο στάδιο ζωής — μπορεί να περάσουν στη γενιά μας και να έχουν σημαντικές επιπτώσεις σε ασθένειες όπως ο καρκίνος, νευροαναπτυξιακές διαταραχές ή ελαττώματα στις αναπτυξιακές διαδικασίες.

Η ανακάλυψη σηματοδοτεί ένα κρίσιμο βήμα προς την καλύτερη κατανόηση της γενετικής, της κληρονομικότητας και του πώς σχηματίζονται οι ασθένειες που επηρεάζουν πολλούς ανθρώπους. Καθώς οι ερευνητές ενσωματώνουν αυτά τα νέα δεδομένα στην έρευνα και την ιατρική πρακτική, ανοίγονται νέες προοπτικές — αλλά και προκλήσεις — στην προσπάθεια για ασφαλέστερη και πιο εξατομικευμένη ιατρική.