Μια πρόσφατη μελέτη, που δημοσιεύθηκε στο επιστημονικό περιοδικό Nucleic Acids Research, αποκαλύπτει έναν αναπάντεχο τρόπο με τον οποίο μια συνηθισμένη αναδιάταξη χρωμοσωμάτων στο λέμφωμα του μανδύα (mantle cell lymphoma) αλλάζει ριζικά τη γονιδιακή έκφραση — όχι μόνο ενός, αλλά δεκάδων γονιδίων ταυτόχρονα. Σε πολλές περιπτώσεις λέμφωματος, η μετάθεση (translocation) αναφέρεται ως ένα είδος “cut-and-paste” χρωμοσωμικής ανωμαλίας: κομμάτια DNA κόβονται και επανατοποθετούνται σε άλλα σημεία του γονιδιώματος. Αυτό το φαινόμενο θεωρείται ένας από τους βασικούς μοχλούς αιτιολογίας πολλών καρκίνων, όπως τα λεμφώματα.
Το παράδοξο της αναδιάταξης
Στο λέμφωμα του μανδύα, ένα κομμάτι του χρωμοσώματος 14 ανταλλάσσεται με ένα κομμάτι του χρωμοσώματος 11. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα τον “εγκλωβισμό” ενός ισχυρού ρυθμιστικού στοιχείου — της ενισχυτικής αλληλουχίας IGH enhancer, η οποία κανονικά ενισχύει την παραγωγή αντισωμάτων στα υγιή Β-λεμφοκύτταρα — δίπλα στο γονίδιο CCND1, υπεύθυνο για τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων. Η μετακίνηση αυτή ενεργοποιεί υπέρμετρα το CCND1, οδηγώντας στην επιθετική ανάπτυξη του όγκου.
Αλλά το πιο εντυπωσιακό δεν είναι μόνο αυτό: το ίδιο enhancer δεν ενεργοποιεί το CCND1 μόνο, αλλά επηρεάζει έως και 50 γονίδια ταυτόχρονα! Δηλαδή, ένα και μόνο μεμονωμένο translocation προκαλεί “κυματοειδή” επίδραση στην έκφραση σχεδόν 7% των γονιδίων ενός χρωμοσώματος — ένας όγκος διαταραχής πολύ μεγαλύτερος απ’ ό,τι είχε θεωρηθεί έως τώρα.
Επιστημονικές προεκτάσεις και θεραπευτικές προοπτικές
Η μελέτη πραγματοποιήθηκε από ερευνητές του Center for Genomic Regulation (CRG) στη Βαρκελώνη, με επικεφαλής τη Δρ. Renée Beekman. Η χρήση εξελιγμένων τεχνικών, όπως η CRISPR γονιδιακή επεξεργασία, επέτρεψε την αναπαραγωγή αυτής της μετατόπισης σε υγιή Β-κύτταρα, δημιουργώντας ένα πειραματικό μοντέλο της πραγματικής διαταραχής που φαίνεται στους ασθενείς.
Αυτό το εύρημα αλλάζει ριζικά την εικόνα που είχαμε έως σήμερα: δεν είναι αρκετό να μελετάμε μεμονωμένα γονίδια στα σημεία των “ηλεκτροπαραγωγικών τόπων” (breakpoints). Αντίθετα, πρέπει να εξετάζουμε πώς ένα μόνο ρυθμιστικό στοιχείο ενεργοποιεί μία ολόκληρη περιοχή — έναν “γεωγραφικό” κατακερματισμό γονιδίων — και πώς αυτό μπορεί να ανοίξει το δρόμο για νέα φάρμακα.
Η σημαντική αυτή “επέκταση” στο σκηνικό των πιθανών θεραπευτικών στόχων ξεφεύγει από τη στενή αναζήτηση μεμονωμένων γονιδίων προς μια μαζικότερη προσέγγιση: πλέον εμπίπτουν στον θεραπευτικό ορίζοντα δεκάδες νέοι στόχοι, που μέχρι τώρα δεν είχαν ταυτοποιηθεί.
Το πρωτοποριακό εύρημα ότι ένα μόνο translocation μπορεί να ανακατεύει τη γονιδιακή έκφραση σε τόσο μεγάλο εύρος — περίπου 50 γονίδια — ανατρέπει την παραδοσιακή αντίληψη για τα γονιδιακά breakpoints. Αν αποδειχθεί καθολικά, ανοίγει νέα παράθυρα στην κατανόηση των μοριακών μηχανισμών του λέμφώματος του μανδύα και γενικότερα των αιτιών καρκίνων στην αιματολογία — και, κυρίως, στοχεύει στην ανάπτυξη καινοτόμων θεραπευτικών στρατηγικών για μια νόσο που προς το παρόν δεν έχει θεραπεία
Βρείτε μας στο Google News. Πατήστε εδώ!