Πώς ένα πεπτίδιο “ανασταίνει” τα ανοσοκύτταρα κατά του καρκίνου;

Η ανοσοθεραπεία έχει φέρει επανάσταση στην αντιμετώπιση του καρκίνου, αξιοποιώντας την ικανότητα του ανοσοποιητικού συστήματος να αναγνωρίζει και να καταστρέφει καρκινικά κύτταρα. Παρ’ όλα αυτά, ένα σημαντικό εμπόδιο παραμένει: τα Τ-λεμφοκύτταρα ή αλλιώς ανοσοκύτταρα, κύρια όπλα της ανοσίας, μπορούν να φτάσουν σε μια κατάσταση «κόπωσης» (exhaustion), ειδικά στο περιβάλλον του όγκου. Μια νέα μελέτη από ερευνητές της Weill Cornell Medicine ανοίγει έναν νέο δρόμο με την ανακάλυψη μοριακών μηχανισμών που μπορούν να αναζωογονήσουν αυτά τα εξαντλημένα Κύτταρα και να βελτιώσουν σημαντικά την εξάλειψη των όγκων.

Τι είναι η «κόπωση» των Τ-κυττάρων

Η κόπωση των Τ-κυττάρων είναι ένα φαινόμενο που προκύπτει όταν αυτά τα ανοσοκύτταρα εκτίθενται διαρκώς σε όγκους ή χρόνιες λοιμώξεις. Αν και διατηρούν την ικανότητά τους να «καταλαβαίνουν» τα καρκινικά κύτταρα, χάνουν τη δράση τους και δεν επιτίθενται όπως πριν. Σύμφωνα με τους ερευνητές, αυτή η υποαπόκριση λειτουργεί ως ένα είδος «φρένο» του οργανισμού – προστατεύει από την υπερβολική φλεγμονή ή βλάβες, αλλά ταυτόχρονα εμποδίζει την αποτελεσματική ανοσολογική επίθεση ενάντια στον καρκίνο.

Η απρόσμενη ανακάλυψη: CD47 και Thrombospondin-1

Στο επίκεντρο της νέας έρευνας βρίσκεται μια πρωτεΐνη που δεν είχε εκτιμηθεί σε αυτό το ρόλο προηγουμένως: η CD47. Η CD47 έχει παλαιότερα περιγραφεί ως «σήμα μη φαγώσου», γιατί ορισμένα καρκινικά κύτταρα τη χρησιμοποιούν για να αποφύγουν την απορρόφησή τους από ανοσοκύτταρα.

Όμως η νέα μελέτη έδειξε ότι τα Τ-κύτταρα τα ίδια, καθώς εξαντλούνται, αυξάνουν τα επίπεδα CD47 στην επιφάνειά τους. Αυτό το «υπερβολικό» σήμα φαίνεται να συμβάλλει στον μηχανισμό εξάντλησης.

Ένας ακόμα κρίσιμος παράγοντας είναι η thrombospondin-1, μια μεγάλη πρωτεΐνη που παράγεται από καρκινικά κύτταρα και συνδέεται με τη CD47. Η αλληλεπίδρασή τους – σύμφωνα με τους ερευνητές – ενισχύει τη διαδικασία εξάντλησης των Τ-κυττάρων.

Πείραμα και έλεγχος μέσω πεπτιδίου

Για να δοκιμάσουν τη θεωρία τους, οι επιστήμονες χρησιμοποίησαν πειραματικό πεπτίδιο, το TAX2, το οποίο σχεδιάστηκε ώστε να διακόπτει επιλεκτικά την αλληλεπίδραση μεταξύ CD47 και thrombospondin-1. Όταν χορηγήθηκε σε ποντίκια με όγκους μελανώματος ή κολοκυστικού καρκίνου, τα αποτελέσματα ήταν εντυπωσιακά: τα Τ-κύτταρα διατήρησαν μεγαλύτερη λειτουργικότητα, παράγοντας περισσότερες “ενισχυτικές” κυτταροκίνες και εισβάλλοντας πιο ουσιαστικά στους όγκους.

Ακόμη πιο ενθαρρυντικό: ο συνδυασμός του πεπτιδίου TAX2 με υπάρχουσες θεραπείες ανοσοελέγχου – όπως αναστολείς του υποδοχέα PD-1 – οδήγησε σε ακόμη πιο ισχυρή καταστολή των όγκων στα πειραματικά μοντέλα.

Γιατί αυτή η ανακάλυψη είναι σημαντική

1. Νέος “διακόπτης” εξάντλησης
   Η μελέτη αποκαλύπτει έναν εντελώς νέο μηχανισμό – πέρα από τον PD-1 – με τον οποίο οι όγκοι “καθηλώνουν” τα Τ-κύτταρα. Αυτό ανοίγει μια νέα θεραπευτική στόχευση: όχι μόνο επαναφόρτιση των κυττάρων μέσω checkpoint, αλλά απευθείας απομάκρυνση του μορίου που προκαλεί εξάντληση.

2. Συνεργασία με υπάρχουσες θεραπείες
   Η δυνατότητα να χρησιμοποιηθεί το TAX2 παράλληλα με θεραπείες που ήδη υπάρχουν (όπως οι PD-1 αναστολείς) δείχνει ότι η νέα προσέγγιση δεν αντικαθιστά αλλά συμπληρώνει ό,τι έχουμε μέχρι σήμερα — κάτι που είναι πολύ θετικό για τη μετάφρασή της σε κλινικά περιβάλλοντα.

3. Προοπτική πιο μακροχρόνιας ανοσοαπόκρισης
   Αν τα εξαντλημένα κύτταρα μπορούν να “ξυπνήσουν” και να παραμείνουν δραστικά, υπάρχει ελπίδα για πιο σταθερή και μακροχρόνια ανοσολογική επίθεση ενάντια στον καρκίνο, μειώνοντας την πιθανότητα υποτροπών ή αντοχής.

Προκλήσεις και επόμενα βήματα

Παρά τα πολύ ενθαρρυντικά αποτελέσματα, υπάρχουν ακόμη σημαντικά εμπόδια:

• Ασφάλεια: Η διακοπή της CD47-thrombospondin αλληλεπίδρασης πρέπει να είναι ασφαλής σε ανθρώπους.

• Επιλογή ασθενών: Ποιοι όγκοι θα ανταποκριθούν περισσότερο στο πεπτίδιο TAX2;

• Κλινικές δοκιμές: Πρέπει να γίνουν μελέτες σε ανθρώπους για να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα και η αντοχή αυτής της θεραπείας.

Οι ερευνητές της Cornell σχεδιάζουν ήδη περαιτέρω μελέτες για ρυθμιστές “πάνω και κάτω” στην οδό TSP-1:CD47 ώστε να αναπτύξουν πιο επιλεκτικούς και ασφαλείς τρόπους παρέμβασης.

Η ανακάλυψη ότι ο όγκος μπορεί να «εξαθλιώνει» τα Τ-κύτταρα μέσω της αλληλεπίδρασης CD47–thrombospondin-1 και η επιτυχημένη πειραματική ανάσχεσή της με το πεπτίδιο TAX2 ανοίγουν μια καινοτόμο οδό στην ανοσοθεραπεία κατά του καρκίνου. Η έρευνα αυτή δεν περιορίζεται απλώς στην ενίσχυση των υφιστάμενων θεραπειών, αλλά δείχνει μια βασική μοριακή “κουρτίνα” που οι όγκοι χρησιμοποιούν για να προστατευτούν από το ανοσοποιητικό σύστημα.

Εάν οι επόμενες κλινικές δοκιμές είναι επιτυχημένες, μπορεί να οδηγήσουν σε θεραπείες που επιτρέπουν στον οργανισμό να ανακάμψει, να ενδυναμώσει και να συνεχίσει τη μάχη ενάντια στον καρκίνο από μέσα — κάτι που θα σήμαινε τεράστια πρόοδο για ασθενείς που σήμερα δεν ανταποκρίνονται στην ανοσοθεραπεία.