Ο μεταβαλλόμενος «χαμαιλέοντας» του HIV

Η λοίμωξη από τον ιό HIV εξακολουθεί να αποτελεί μια από τις μεγαλύτερες προκλήσεις της παγκόσμιας υγείας. Περίπου 40 εκατομμύρια άνθρωποι ζουν σήμερα με τον HIV-1, το πιο κοινό στέλεχος του ιού. Παρόλο που οι σύγχρονες θεραπείες έχουν μετατρέψει τη νόσο σε μια διαχειρίσιμη χρόνια κατάσταση, δεν υπάρχει ακόμη θεραπεία που να εξαλείφει πλήρως τον ιό από τον οργανισμό. Οι ασθενείς συνεχίζουν να αντιμετωπίζουν προβλήματα όπως παρενέργειες, ανθεκτικότητα στα φάρμακα και κοινωνικό στίγμα.

Μία από τις πιο ελπιδοφόρες κατευθύνσεις της έρευνας επικεντρώνεται στην αναστολή της δράσης μιας κρίσιμης πρωτεΐνης του HIV, της ιντεγκράσης (integrase). Η πρωτεΐνη αυτή επιτρέπει στον ιό να ενσωματώνει το γενετικό του υλικό στο DNA του ξενιστή, κάνοντάς τον ουσιαστικά «εργοστάσιο παραγωγής» νέων ιικών σωματιδίων. Ωστόσο, νέα στοιχεία δείχνουν ότι η ιντεγκράση δεν περιορίζεται μόνο σε αυτό τον ρόλο.

Η διπλή προσωπικότητα της ιντεγκράσης

Ερευνητές του Ινστιτούτου Salk ανακάλυψαν ότι η ιντεγκράση αλλάζει δομή και λειτουργία κατά τη διάρκεια του κύκλου ζωής του HIV. Στα πρώτα στάδια, συνδέεται με το DNA για να διευκολύνει την ενσωμάτωση του ιικού γονιδιώματος στα κύτταρα του ανθρώπου. Αργότερα, όμως, η ίδια πρωτεΐνη αλληλεπιδρά με το RNA του ιού, συμβάλλοντας στη συναρμολόγηση και εξάπλωση νέων ιικών σωματιδίων.

Η ικανότητα της ιντεγκράσης να «μεταμορφώνεται» ανάλογα με τις ανάγκες του ιού αποκαλύφθηκε μέσα από πρωτοποριακές τρισδιάστατες απεικονίσεις που δημοσιεύθηκαν πρόσφατα στο περιοδικό Nature Communications. Οι επιστήμονες κατάφεραν να καταγράψουν για πρώτη φορά τις διαφορετικές δομικές της μορφές, ανοίγοντας τον δρόμο για την ανάπτυξη νέων, πιο στοχευμένων αντιρετροϊκών φαρμάκων.

Ένα νέο πεδίο για στοχευμένες θεραπείες

Ο HIV είναι ένας ρετροϊός, δηλαδή μπορεί να μετατρέπει το RNA του σε DNA και να το ενσωματώνει στο γενετικό υλικό του κυττάρου-ξενιστή. Στη συνέχεια, το κύτταρο αρχίζει να παράγει νέο ιικό RNA, το οποίο μεταφέρεται σε νέα κύτταρα, συνεχίζοντας την εξάπλωση της λοίμωξης.

Η ιντεγκράση διαδραματίζει καθοριστικό ρόλο στη διαδικασία αυτή και αποτελεί εδώ και χρόνια βασικό στόχο φαρμάκων όπως το Dolutegravir, ένα από τα πιο γνωστά αντιρετροϊκά σκευάσματα. Ωστόσο, ο HIV μεταλλάσσεται ταχύτατα, αναπτύσσοντας συχνά αντοχή σε υπάρχουσες θεραπείες. Το 2023, ο επικεφαλής ερευνητής Δημήτρι Λιούμκις (Dmitry Lyumkis) είχε δείξει πώς η ιντεγκράση προσαρμόζει τη δομή της ώστε να αποφεύγει τη δράση του Dolutegravir.

Αυτή τη φορά, ο ίδιος και η ομάδα του εξετάζουν έναν εναλλακτικό δρόμο: την ανάπτυξη φαρμάκων που δεν θα στοχεύουν μόνο τη φάση της ενσωμάτωσης του DNA, αλλά και τη δεύτερη, πιο μυστηριώδη φάση, κατά την οποία η ιντεγκράση αλληλεπιδρά με το RNA του ιού. Εάν κατανοηθούν οι ακριβείς δομές και λειτουργίες της σε αυτό το στάδιο, θα μπορούσαν να σχεδιαστούν νέες ουσίες που θα εμποδίζουν τη δημιουργία και εξάπλωση νέων ιικών σωματιδίων.

Οι δύο «όψεις» της ίδιας πρωτεΐνης

Για να αποκαλύψουν τις δομές της ιντεγκράσης, οι ερευνητές χρησιμοποίησαν κρυοηλεκτρονική μικροσκοπία (cryo-EM), μια τεχνική που επιτρέπει την απεικόνιση πρωτεϊνών σε σχεδόν φυσική κατάσταση. Η μέθοδος αποκάλυψε δύο εντελώς διαφορετικές μορφές της πρωτεΐνης:

1. Η μορφή “intasome” – ένα τεράστιο σύμπλεγμα 16 υπομονάδων, που σχηματίζεται από τέσσερα πανομοιότυπα τετραμερή. Αυτή η δομή «αγκαλιάζει» το ιικό DNA και διευκολύνει την ενσωμάτωσή του στο ανθρώπινο γονιδίωμα.

2. Η μορφή RNA – ένα μικρότερο, ευέλικτο τετραμερές που φαίνεται να παίζει ρόλο στη συσκευασία του νέου ιικού RNA πριν τη δημιουργία νέων ιών.

Η ευελιξία αυτή είναι εντυπωσιακή, καθώς αποδεικνύει ότι η ιντεγκράση μπορεί να «αποσυντίθεται» και να «ανασυντίθεται» ανάλογα με τη φάση του κύκλου ζωής του HIV. Μικρές αλλαγές στη δομή της μπορούν να έχουν τεράστιες συνέπειες στην ανάπτυξη φαρμάκων.

Από τον σχεδιασμό στην εφαρμογή

Η κατανόηση αυτών των δύο μορφών παρέχει στους επιστήμονες «μπλε εκτυπώσεις» για τον σχεδιασμό επόμενης γενιάς θεραπειών. Αντί να προσπαθούν να μπλοκάρουν μόνο τη φάση ενσωμάτωσης του DNA, οι ερευνητές μπορούν τώρα να στοχεύσουν και την αλληλεπίδραση με το RNA — μια διαδικασία που δεν είχε εξεταστεί ποτέ πριν. Όπως τονίζει ο συν-συγγραφέας Zelin Shan, «η αποκάλυψη αυτών των δύο αρχιτεκτονικών μας επιτρέπει να φανταστούμε φάρμακα που θα ταιριάζουν ακριβώς στη μορφή της ιντεγκράσης και θα σταματούν τον καταστροφικό κύκλο αναπαραγωγής του HIV-1».

Μια νέα ελπίδα για τον έλεγχο του HIV

Αν και ο δρόμος προς μια πλήρη θεραπεία παραμένει μακρύς, η ανακάλυψη αυτή προσφέρει νέες προοπτικές. Ο εντοπισμός και η κατανόηση των μεταμορφώσεων της ιντεγκράσης δίνουν στους επιστήμονες πολύτιμα εργαλεία για να δημιουργήσουν εξυπνότερα, πιο προσαρμοσμένα φάρμακα. Η μάχη ενάντια στον HIV συνεχίζεται, αλλά χάρη σε μελέτες όπως αυτή του Ινστιτούτου Salk, ο στόχος της πλήρους εξουδετέρωσης του ιού φαίνεται λίγο πιο κοντά.