Νευροπάθεια: Σταθεροποίηση μετά από γονιδιακή θεραπεία για σπάνια νευρολογική νόσο

Μια πρωτοποριακή κλινική μελέτη που δημοσιεύτηκε στο The New England Journal of Medicine φέρνει ελπίδα στους ασθενείς με κληρονομική τρανσθυρετινική αμυλοείδωση με πολυνευροπάθεια (ATTRv-PN) — μια σπάνια, προοδευτική και θανατηφόρα νόσο που επηρεάζει τα περιφερικά νεύρα προκαλώντας νευροπάθεια.

Η έρευνα, που πραγματοποιήθηκε υπό την ηγεσία του National Amyloidosis Center του University College London (UCL), δείχνει ότι μία μόνο έγχυση της γονιδιακής θεραπείας in vivo με την ονομασία nexiguran ziclumeran οδήγησε σε ταχεία, βαθιά και διαρκή μείωση των επιπέδων της τρανσθυρετίνης (TTR) στο αίμα, ενώ τα κλινικά συμπτώματα της νόσου παρέμειναν σταθερά ή βελτιώθηκαν έως και για 24 μήνες.

Τι είναι η τρανσθυρετινική αμυλοείδωση

Η κληρονομική τρανσθυρετινική αμυλοείδωση με πολυνευροπάθεια είναι μια πολυοργανική και εκφυλιστική ασθένεια, που προκαλείται από τη συσσώρευση λανθασμένα διπλωμένων πρωτεϊνών TTR στους περιφερικούς νευρώνες και άλλους ιστούς.

Η πρωτεΐνη TTR φυσιολογικά λειτουργεί ως τετραμερές — ένα σύμπλοκο τεσσάρων μερών — που μεταφέρει θυροξίνη (T4) και πρωτεΐνη δέσμευσης ρετινόλης (RBP) στο αίμα. Οι παθογόνες μεταλλάξεις στο γονίδιο TTR αποσταθεροποιούν τη δομή αυτή, οδηγώντας στη διάσπαση του τετραμερούς σε μονομερή, τα οποία αναδιπλώνονται εσφαλμένα και σχηματίζουν αμυλοειδικές εναποθέσεις στους ιστούς.

Αυτή η διαδικασία προκαλεί προοδευτική βλάβη των νεύρων, καρδιακές δυσλειτουργίες και τελικά πολλαπλή ανεπάρκεια οργάνων. Η μέση επιβίωση από την έναρξη της νόσου κυμαίνεται από 6 έως 12 χρόνια, ανάλογα με τον τύπο της μετάλλαξης, την ηλικία και την έγκαιρη έναρξη θεραπείας.

Οι τρέχουσες θεραπείες — όπως οι αναστολείς της TTR και οι θεραπείες σίγασης γονιδίων (gene silencing) — απαιτούν δια βίου επαναλαμβανόμενη χορήγηση και δεν σταματούν πλήρως την εξέλιξη της νόσου.

Το πείραμα με το nexiguran ziclumeran

Η νέα μελέτη, με τίτλο “Nexiguran Ziclumeran Gene Editing in Hereditary ATTR with Polyneuropathy”, αποτελεί την πρώτη κλινική αξιολόγηση μιας in vivo γονιδιακής επεξεργασίας για την ασθένεια.

Συμμετείχαν 36 ασθενείς με μέσο δείκτη νευροπάθειας (Neuropathy Impairment Score) 31 μονάδες. Οι θεραπείες πραγματοποιήθηκαν σε τέσσερα κέντρα: Γαλλία, Νέα Ζηλανδία, Σουηδία και Ηνωμένο Βασίλειο, με μέση παρακολούθηση 27 μηνών.

Η πρωτογενής παράμετρος αξιολόγησης ήταν η συγκέντρωση TTR στον ορό, ενώ παράλληλα εξετάστηκαν δείκτες νευρολογικής λειτουργίας και ποιοτικά δεδομένα από τους ασθενείς.

Εντυπωσιακά αποτελέσματα

Μία μόνο έγχυση του nexiguran ziclumeran προκάλεσε μέση μείωση -90% στα επίπεδα TTR έως την 28η ημέρα, που διατηρήθηκε στο -92% έως τον 24ο μήνα και παρέμεινε σταθερή έως και τους 36 μήνες σε όσους είχαν διαθέσιμα δεδομένα.

Τα νευρολογικά αποτελέσματα έδειξαν σαφή σταθεροποίηση ή βελτίωση:

• Ο δείκτης αναπηρίας πολυνευροπάθειας παρέμεινε σταθερός σε 27 ασθενείς,

• Βελτιώθηκε σε 5,

• Και επιδεινώθηκε ελαφρά μόνο σε 2.

Παρόμοια, το στάδιο οικογενούς αμυλοειδούς πολυνευροπάθειας έμεινε αμετάβλητο σε 29, βελτιώθηκε σε 2 και επιδεινώθηκε σε 2 συμμετέχοντες στους 24 μήνες.

Οι βιοδείκτες και οι αναφορές των ίδιων των ασθενών κινήθηκαν επίσης προς τη θετική κατεύθυνση, σύμφωνα με τις προδιαγεγραμμένες κλίμακες μέτρησης.

Παρενέργειες και ασφάλεια

Όπως συμβαίνει σε κάθε γονιδιακή θεραπεία, ανεπιθύμητες ενέργειες καταγράφηκαν σε όλους τους συμμετέχοντες. Οι πιο συχνές ήταν:

• Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση (21 ασθενείς)

• Πονοκέφαλος (10 ασθενείς)

• Διάρροια (8 ασθενείς)

• Μείωση θυροξίνης χωρίς υποθυρεοειδισμό (8 ασθενείς)

• Αύξηση ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (AST) (6 ασθενείς)

Σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα αναφέρθηκαν σε 11 ασθενείς, περιλαμβάνοντας έναν θάνατο λόγω καρδιακής αμυλοείδωσης (ημέρα 273) και μία διακοπή συμμετοχής λόγω κινητικής επιδείνωσης, που κρίθηκε μη σχετιζόμενη με τη θεραπεία.

Ένα βήμα πιο κοντά στη μόνιμη θεραπεία

Οι ερευνητές καταλήγουν ότι το nexiguran ziclumeran προσφέρει βαθιά και μακροχρόνια μείωση της τρανσθυρετίνης μετά από μία μόνο δόση, ανοίγοντας τον δρόμο για μια πιθανώς οριστική θεραπευτική προσέγγιση για την ATTRv-PN.

Η μελέτη αποτελεί ορόσημο για τη γονιδιακή ιατρική, αποδεικνύοντας ότι η επεξεργασία DNA in vivo μπορεί να προσφέρει ασφαλή, διαρκή και κλινικά σημαντικά αποτελέσματα για σπάνιες και μέχρι σήμερα ανίατες παθήσεις.

Όπως τόνισαν οι επιστήμονες του UCL, το επόμενο βήμα είναι η διεξαγωγή μεγαλύτερων, τυχαιοποιημένων μελετών που θα επιβεβαιώσουν την αποτελεσματικότητα και θα αξιολογήσουν την μακροχρόνια ασφάλεια αυτής της πολλά υποσχόμενης θεραπείας.

Η επιτυχία αυτής της δοκιμής φέρνει τους ερευνητές πιο κοντά σε μια εποχή όπου οι σπάνιες νευροεκφυλιστικές ασθένειες θα μπορούν να αντιμετωπίζονται οριστικά — όχι απλώς να διαχειρίζονται.