Μιτοχόνδρια και λυσοσώματα «αναπρογραμματίζουν» τα ανοσοκύτταρα που μειώνουν τη φλεγμονή

Η επικοινωνία μεταξύ των κυτταρικών οργανιδίων αποδεικνύεται ζωτικής σημασίας για τη ρύθμιση της ανοσολογικής απόκρισης. Μια νέα έρευνα από το St. Jude Children’s Research Hospital φέρνει στο φως τον ρόλο που παίζουν τα μιτοχόνδρια και τα λυσοσώματα στην ενεργοποίηση και απενεργοποίηση των ρυθμιστικών Τ λεμφοκυττάρων (regulatory T cells) — των κυττάρων που συγκρατούν την υπερβολική φλεγμονή και διατηρούν την ισορροπία του ανοσοποιητικού συστήματος. Τα ευρήματα, που δημοσιεύθηκαν στο περιοδικό Science Immunology, ανοίγουν νέους δρόμους για τη θεραπεία αυτοάνοσων και φλεγμονωδών νοσημάτων, αλλά και για τη βελτίωση της ανοσοθεραπείας κατά του καρκίνου.

Ρυθμιστικά Τ κύτταρα: οι «θερμοστάτες» της φλεγμονής

Όταν ο οργανισμός εντοπίζει έναν παθογόνο παράγοντα ή τραυματισμό, το ανοσοποιητικό σύστημα προκαλεί φλεγμονή για να εξουδετερώσει την απειλή. Σε αυτή τη διαδικασία συμμετέχουν και τα ρυθμιστικά Τ κύτταρα (Tregs), τα οποία περιορίζουν την ένταση της αντίδρασης και βοηθούν τους ιστούς να επιστρέψουν στην κανονική τους κατάσταση μόλις περάσει ο κίνδυνος.

Η σημασία τους είναι τόσο μεγάλη, ώστε η ανακάλυψη των Tregs τιμήθηκε με το Βραβείο Νόμπελ Ιατρικής το 2025. Όταν αυτά τα κύτταρα δυσλειτουργούν, ο οργανισμός μπορεί να εμφανίσει αυτοάνοσες παθήσεις ή ιστική βλάβη λόγω ανεξέλεγκτης φλεγμονής. Παρά τη σημασία τους, οι μοριακοί μηχανισμοί που διέπουν την ενεργοποίηση και απενεργοποίησή τους παρέμεναν ασαφείς — μέχρι σήμερα.

Ο ρόλος του κυτταρικού μεταβολισμού

Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι ο μεταβολισμός των Tregs καθορίζει το επίπεδο ενεργοποίησής τους. Με τη χρήση μοντέλων φλεγμονής σε ποντίκια και ανάλυσης RNA σε μεμονωμένα κύτταρα, εντόπισαν τέσσερις διαφορετικές μεταβολικές «καταστάσεις»:

1. Μια αρχική ήρεμη (quiescent) φάση με χαμηλή ενεργειακή δραστηριότητα.

2. Μια ενδιάμεση ενεργοποίηση, όπου αρχίζει η αύξηση του μεταβολισμού.

3. Μια υψηλά ενεργοποιημένη φάση με έντονη μιτοχονδριακή δραστηριότητα.

4. Και τέλος, μια επιστροφή στην ηρεμία, όταν η φλεγμονή έχει υποχωρήσει.

Η τελευταία αυτή φάση, όπως εξηγεί ο επικεφαλής ερευνητής Jordy Saravia, Ph.D., δεν είχε ποτέ περιγραφεί πριν για τα Tregs και ίσως εξηγεί πώς αυτά τα κύτταρα «απενεργοποιούνται» με ακρίβεια αφού ολοκληρώσουν την αποστολή τους.

Συνεργασία μιτοχονδρίων και λυσοσωμάτων

Η μελέτη αποκάλυψε έναν διάλογο μεταξύ δύο βασικών οργανιδίων: των μιτοχονδρίων (που παράγουν ενέργεια) και των λυσοσωμάτων (που ανακυκλώνουν κυτταρικά υλικά).

Χρησιμοποιώντας ηλεκτρονική μικροσκοπία, οι επιστήμονες παρατήρησαν ότι τα ενεργοποιημένα Tregs διαθέτουν περισσότερα μιτοχόνδρια με πυκνότερες «κρίστες» – δηλαδή περισσότερες αναδιπλώσεις στις εσωτερικές τους μεμβράνες, που αυξάνουν την παραγωγή ενέργειας. Όταν όμως οι ερευνητές διέγραψαν το γονίδιο Opa1, το οποίο ρυθμίζει τη δομή των μιτοχονδρίων, τα κύτταρα προσπάθησαν να αντισταθμίσουν το έλλειμμα αυξάνοντας τον αριθμό των λυσοσωμάτων.

Παρά την προσαρμογή αυτή, τα κύτταρα δεν κατάφεραν να διατηρήσουν την ανοσοκατασταλτική τους λειτουργία, δείχνοντας ότι η συνεργασία των δύο οργανιδίων είναι απαραίτητη για την αποτελεσματική ενεργοποίηση των Tregs.

Επιπλέον, όταν οι ερευνητές απενεργοποίησαν το γονίδιο Flcn, το οποίο περιορίζει τη δραστηριότητα των λυσοσωμάτων, τα κύτταρα έγιναν και πάλι δυσλειτουργικά. Οι επιπλέον αναλύσεις έδειξαν ότι η απουσία των γονιδίων Opa1 ή Flcn επηρεάζει τη δράση της πρωτεΐνης TFEB, υπεύθυνης για τη ρύθμιση γονιδίων που σχετίζονται με το ενεργειακό στρες και τη λειτουργία των λυσοσωμάτων. Το φαινόμενο συνδέεται με αυξημένη σήμανση μέσω του μονοπατιού AMPK, αποδεικνύοντας μια σύνθετη επικοινωνία μεταξύ μιτοχονδρίων και λυσοσωμάτων.

Νέες προοπτικές για αυτοάνοσα και καρκίνο

Ένα από τα πιο εντυπωσιακά ευρήματα ήταν ότι χωρίς το γονίδιο Flcn, τα Tregs δεν μπορούσαν να ενεργοποιήσουν τα γονιδιακά προγράμματα που τους επιτρέπουν να μεταναστεύουν σε μη λεμφικά όργανα, όπως οι πνεύμονες και το ήπαρ. Αυτά τα ίδια προγράμματα είναι ενεργά και στα Tregs που λειτουργούν μέσα σε όγκους, όπου περιορίζουν την αντικαρκινική ανοσολογική απόκριση.

Όταν οι επιστήμονες διέγραψαν το Flcn στα Tregs πειραματικών ζώων με καρκίνο, παρατήρησαν μικρότερο μέγεθος όγκων και αυξημένη δραστηριότητα των κυττάρων CD8+, τα οποία σκοτώνουν τα καρκινικά κύτταρα. Αυτό υποδεικνύει ότι η στοχευμένη ρύθμιση του Flcn μπορεί να ενισχύσει την αποτελεσματικότητα των ανοσοθεραπειών και να προσφέρει νέες θεραπευτικές επιλογές.

Η έρευνα του St. Jude παρέχει την πρώτη ολοκληρωμένη εικόνα για το πώς ο μεταβολισμός και η διακυτταρική επικοινωνία καθορίζουν τη λειτουργία των ρυθμιστικών Τ κυττάρων. Ο Hongbo Chi, Ph.D., επικεφαλής του Τμήματος Ανοσολογίας, τονίζει: «Πλέον κατανοούμε καλύτερα πώς τα οργανίδια κατευθύνουν τις καταστάσεις ηρεμίας ή ενεργοποίησης των Tregs κατά τη φλεγμονή και στους ιστούς. Αυτή η γνώση μπορεί να οδηγήσει σε νέες θεραπείες για αυτοάνοσες ασθένειες και καρκίνο».

Η ανακάλυψη αυτή ανοίγει τον δρόμο για θεραπείες που θα “εκπαιδεύουν” τα ανοσοκύτταρα ώστε να ρυθμίζουν με ακρίβεια τη φλεγμονή — ενισχύοντας έτσι την άμυνα του οργανισμού, χωρίς να την αφήνουν να στραφεί εναντίον του.