Εργαλείο επιδιόρθωσης σπασμένου DNA επιταχύνει τη γήρανση

Το DNA αποτελεί το θεμέλιο της ζωής, φέρνοντας όλες τις γενετικές πληροφορίες που καθορίζουν τη λειτουργία και τη μακροβιότητα των κυττάρων μας. Παρότι είναι σφιχτά συσκευασμένο και προστατευμένο στον πυρήνα του κυττάρου, το γενετικό υλικό υφίσταται καθημερινά χιλιάδες βλάβες. Αυτές μπορεί να προκύψουν από φυσιολογικές μεταβολικές διεργασίες ή από εξωτερικούς παράγοντες, όπως η ακτινοβολία, οι τοξικές χημικές ουσίες και το αλκοόλ. Για να διατηρηθεί η ακεραιότητα του γονιδιώματος, τα κύτταρα διαθέτουν πολύπλοκους μηχανισμούς επιδιόρθωσης. Όταν όμως αυτοί αποτυγχάνουν, οι συνέπειες μπορεί να είναι δραματικές.

Οι επικίνδυνες διασυνδέσεις DNA-πρωτεΐνης

Μία από τις πιο σοβαρές μορφές βλάβης του DNA είναι οι διασυνδέσεις DNA-πρωτεΐνης, γνωστές ως DPCs. Σε αυτές τις περιπτώσεις, πρωτεΐνες προσκολλώνται άμεσα στο DNA, εμποδίζοντας κρίσιμες διεργασίες όπως η αντιγραφή και η επιδιόρθωσή του. Οι DPCs μπορούν να δημιουργηθούν από την έκθεση σε αλδεΰδες, όπως η φορμαλδεΰδη, από την κατανάλωση αλκοόλ ή ακόμη και από σφάλματα ενζύμων που φυσιολογικά συμμετέχουν στη συντήρηση του γονιδιώματος.

Η παρουσία τέτοιων διασυνδέσεων αποτελεί σοβαρή απειλή για τα κύτταρα, καθώς μπορεί να προκαλέσει καθυστερήσεις στον κυτταρικό κύκλο, χρωμοσωμικές ανωμαλίες και, τελικά, κυτταρικό θάνατο ή καρκινικό μετασχηματισμό.

Ο ρόλος-κλειδί του ενζύμου SPRTN

Κεντρικό ρόλο στην απομάκρυνση των DPCs παίζει το ένζυμο SPRTN, το οποίο λειτουργεί ως μοριακό «ψαλίδι», διασπώντας τις πρωτεΐνες που έχουν κολλήσει στο DNA. Όταν το SPRTN δεν λειτουργεί σωστά, οι διασυνδέσεις συσσωρεύονται, οδηγώντας σε σοβαρές γενετικές βλάβες.

Μεταλλάξεις στο γονίδιο SPRTN ευθύνονται για μια εξαιρετικά σπάνια γενετική πάθηση, το σύνδρομο Ruijs-Aalfs. Τα άτομα με αυτό το σύνδρομο εμφανίζουν οστικές παραμορφώσεις, ανεπάρκεια ανάπτυξης και αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του ήπατος ήδη από την εφηβεία. Μέχρι σήμερα, οι μοριακοί μηχανισμοί πίσω από αυτή την ασθένεια παρέμεναν σε μεγάλο βαθμό άγνωστοι.

Όταν το DNA «διαρρέει» εκτός πυρήνα

Νέα έρευνα από ομάδα επιστημόνων με επικεφαλής τον καθηγητή Ivan Đikić στο Πανεπιστήμιο Goethe της Φρανκφούρτης έφερε στο φως έναν απροσδόκητο μηχανισμό. Χρησιμοποιώντας καλλιέργειες κυττάρων και γενετικά τροποποιημένα ποντίκια, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι η απουσία λειτουργικού SPRTN δεν οδηγεί μόνο σε συσσώρευση βλάβης στον πυρήνα. Τμήματα DNA διαφεύγουν από τον πυρήνα και καταλήγουν στο κυτταρόπλασμα.

Η παρουσία DNA στο κυτταρόπλασμα αποτελεί ισχυρό σήμα κινδύνου για το κύτταρο, καθώς συνήθως συνδέεται με ιογενείς ή βακτηριακές λοιμώξεις ή με κακοήθη μετασχηματισμό.

Χρόνια φλεγμονή και ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού

Το κυτταροπλασματικό DNA ενεργοποιεί την οδό σηματοδότησης cGAS–STING, έναν βασικό μηχανισμό της έμφυτης ανοσίας. Η ενεργοποίηση αυτής της οδού οδηγεί στην παραγωγή φλεγμονωδών μορίων και στην προσέλκυση ανοσοκυττάρων. Αντί όμως να προσφέρει προστασία, αυτή η αντίδραση μετατρέπεται σε χρόνια φλεγμονή.

Στα πειραματόζωα, η φλεγμονή ξεκινούσε ήδη από το εμβρυϊκό στάδιο και συνεχιζόταν στην ενήλικη ζωή, ιδιαίτερα στους πνεύμονες και το ήπαρ. Το αποτέλεσμα ήταν πρόωρος θάνατος ή συμπτώματα επιταχυνόμενης γήρανσης, παρόμοια με εκείνα που παρατηρούνται στους ανθρώπους με σύνδρομο Ruijs-Aalfs. Αξιοσημείωτο είναι ότι ο αποκλεισμός της ανοσολογικής αυτής απόκρισης μείωσε σημαντικά τα συμπτώματα.

Μια νέα σύνδεση μεταξύ DNA, φλεγμονής και γήρανσης

Όπως εξηγεί ο καθηγητής Đikić, οι μη επιδιορθωμένες διασυνδέσεις DNA-πρωτεΐνης δεν απειλούν μόνο τη σταθερότητα του γονιδιώματος, αλλά προκαλούν και συστημικές φλεγμονώδεις αντιδράσεις που μειώνουν τη διάρκεια ζωής. Η ανακάλυψη αυτή αποκαλύπτει μια νέα, άμεση σύνδεση ανάμεσα στη βλάβη του DNA, τη χρόνια φλεγμονή και τη βιολογία της γήρανσης.

Προοπτικές για μελλοντικές θεραπείες

Τα ευρήματα ανοίγουν τον δρόμο για την ανάπτυξη νέων θεραπευτικών στρατηγικών, όχι μόνο για το σύνδρομο Ruijs-Aalfs αλλά και για άλλες σπάνιες γενετικές ασθένειες όπου οι DPCs παίζουν καθοριστικό ρόλο. Παράλληλα, προσφέρουν πολύτιμες γνώσεις για τους μηχανισμούς που επιταχύνουν τη γήρανση, υποδεικνύοντας ότι η χρόνια φλεγμονή που προκύπτει από βλάβες του DNA μπορεί να είναι ένας από τους βασικούς παράγοντες που καθορίζουν τη διάρκεια ζωής ενός οργανισμού.