Βρείτε μας στο Google News. Πατήστε εδώ!Ερευνητές του Κέντρου Καρκίνου Memorial Sloan Kettering εντόπισαν έναν μεταβολικό διακόπτη που καθορίζει εάν τα εντερικά βλαστοκύτταρα γίνονται απορροφητικά ή εκκριτικά κύτταρα. Η χειραγώγηση του ενζύμου OGDH είτε τροφοδοτεί την κυτταρική επέκταση είτε ανακατευθύνει την τύχη, με πιθανές συνέπειες για την ανάρρωση από την κολίτιδα και την αναγεννητική θεραπεία. Τα βλαστοκύτταρα στο έντερο διατηρούν μια λεπτή ισορροπία μεταξύ αυτοανανέωσης και διαφοροποίησης, αναπληρώνοντας συνεχώς την επιθηλιακή επένδυση του εντέρου.
Καθώς διαιρούνται, ορισμένα θυγατρικά κύτταρα γίνονται απορροφητικά εντεροκύτταρα που επεκτείνουν την επιφάνεια για την πρόσληψη θρεπτικών συστατικών, ενώ άλλα διακλαδίζονται σε εκκριτικά κύτταρα που παράγουν βλέννα, αντιμικροβιακά πεπτίδια και ορμόνες απαραίτητες για την εντερική ανοσία. Ο τραυματισμός και η φλεγμονή μπορούν να ανατρέψουν αυτήν την ισορροπία, εξαντλώντας τις εκκριτικές γενεαλογίες και διαταράσσοντας την ακεραιότητα των ιστών.
Προηγούμενη εργασία έχει χαρτογραφήσει αυτή τη διαφοροποίηση σε παράγοντες μεταγραφής και σηματοδοτικές οδούς όπως WNT, BMP και Notch. Το πώς αυτή η βιοχημική αλληλεπίδραση διαμορφώνει τις αναγεννητικές αποκρίσεις σε σύνθετους ιστούς παρέμεινε άγνωστο, ιδιαίτερα στο πλαίσιο ασθενειών όπως η νόσος του Crohn και η ελκώδης κολίτιδα, όπου η αναγεννητική ανισορροπία είναι εμφανής.
Στη μελέτη με τίτλο «Οι μεταβολικές προσαρμογές κατευθύνουν την κυτταρική μοίρα κατά την αναγέννηση των ιστών», που δημοσιεύτηκε στο Nature, οι ερευνητές δημιούργησαν επαγώγιμα μοντέλα ποντικών και εντερικά οργανοειδή για να προσδιορίσουν πώς οι μεταβολικές οδοί επηρεάζουν την προδιαγραφή της γενεαλογίας στο επιθήλιο του εντέρου. Τα οργανοειδή δημιουργήθηκαν από κρύπτες που συγκεντρώθηκαν από πέντε ποντίκια ανά επανάληψη και κάθε ομάδα καλλιεργήθηκε σε τριπλά φρεάτια. Τομές ιστών και δείγματα αλληλούχισης RNA ελήφθησαν από πειράματα που πραγματοποιήθηκαν στο Κέντρο Καρκίνου Memorial Sloan Kettering.
Η μεταβολομική καταγραφή των προγονικών οργανοειδών εντόπισε 299 μεταβολίτες με διαφορετική αφθονία. Οι απορροφητικοί προγονικοί ιστοί έδειξαν αυξημένο ATP και βιοσυνθετικά ενδιάμεσα, ενώ οι εκκριτικοί προγονικοί ιστοί εμφάνισαν αυξημένο κιτρικό, ακονιτικό και α-κετογλουταρικό (αKG), όλα ενδιάμεσα στον κύκλο του τρικαρβοξυλικού οξέος (TCA), αλλά μειωμένα κατάντη ενδιάμεσα του κύκλου TCA. Η καταστολή της OGDH στα εντερικά βλαστοκύτταρα αύξησε τα επίπεδα αKG και οδήγησε στη δέσμευση προς την εκκριτική γενεαλογία χωρίς να προκαλέσει κυτταρικό θάνατο.
Η συμπλήρωση με ένα διαπερατό από τα κύτταρα ανάλογο αKG παρήγαγε παρόμοια αποτελέσματα. Τα εκκριτικά προγονικά κύτταρα συσσώρευσαν αKG, εμφάνισαν μειωμένη έκφραση ενζύμων του κύκλου TCA κατάντη και έδειξαν αυξημένη υδροξυμεθυλίωση του DNA σε θέσεις που σχετίζονται με την εκκριτική μοίρα. Η μείωση της OGDH σε απορροφητικά προγονικά κύτταρα επηρέασε τον πολλαπλασιασμό, πυροδότησε κυτταρικό θάνατο και εξάντλησε τους μιτοχονδριακούς μεταβολίτες όπως το φουμαρικό και το μηλικό.
In vivo, η συμπλήρωση αKG και η καταστολή της OGDH αύξησαν τον αριθμό των κυττάρων goblet και Paneth και αύξησαν τα επίπεδα της εντερικής 5-υδροξυμεθυλοκυτοσίνης (5hmC). Κατά τη διάρκεια της κολίτιδας, η έκφραση της OGDH αυξήθηκε και η αKG μειώθηκε. Η καταστολή της συμπλήρωσης OGDH ή α-κετογλουταρικού αντέστρεψε αυτές τις τάσεις και βελτίωσε την επιθηλιακή αποκατάσταση. Τα ευρήματα αποκαλύπτουν ότι η OGDH λειτουργεί ως ένας μεταβολικός διακόπτης ειδικός για τη γενεαλογία, διατηρώντας τις μεταβολικές ανάγκες των απορροφητικών κυττάρων ενώ περιορίζει τη συσσώρευση αKG σε εκκριτικά προγονικά κύτταρα.
Με τη ρύθμιση αυτού του ενζύμου, ανακατεύθυναν τη μοίρα των εντερικών βλαστικών κυττάρων και αύξησαν την παραγωγή εκκριτικών κυττάρων. Κατά τη διάρκεια της κολίτιδας, οι παρεμβάσεις που στοχεύουν στην OGDH ή στη συμπλήρωση της αKG βελτίωσαν την αναγέννηση των ιστών. Οι συγγραφείς υποστηρίζουν ότι ο μεταβολισμός λειτουργεί όχι μόνο ως συνέπεια της κυτταρικής μοίρας αλλά και ως κινητήριος μοχλός, αυξάνοντας την πιθανότητα η μεταβολική ρύθμιση να μπορεί να υποστηρίξει την ανάρρωση σε διαταραχές που χαρακτηρίζονται από φλεγμονή και επιθηλιακή ανισορροπία.
