Βρείτε μας στο Google News. Πατήστε εδώ!Ερευνητές στο Ιατρικό Κέντρο του Πανεπιστημίου Duke και στην Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου Wake Forest έχουν εντοπίσει την ALDH4A1, ένα μιτοχονδριακό ένζυμο που μεταβολίζει την προλίνη, ως ένα τρίτο δομικό συστατικό του συμπλόκου μιτοχονδριακού φορέα πυροσταφυλικού (MPC). Σχηματίζοντας ένα τριμερές συγκρότημα με τα MPC1 και MPC2, η ALDH4A1 διατηρεί την ακεραιότητα του MPC και διευκολύνει την εισαγωγή πυροσταφυλικού στα μιτοχόνδρια.
Η εισαγωγή πυροσταφυλικού στα μιτοχονδριακά κύτταρα χρησιμεύει ως ένα κρίσιμο βήμα στον κυτταρικό ενεργειακό μεταβολισμό, συνδέοντας την κυτοσολική γλυκόλυση με την μιτοχονδριακή οξειδωτική φωσφορυλίωση. Οι διαταραχές σε αυτήν την οδό μπορούν να προωθήσουν τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων αυξάνοντας το κυτοσολικό πυροσταφυλικό και οδηγώντας τον γλυκολυτικό μεταβολισμό, ένα φαινόμενο που συχνά συνδέεται με το φαινόμενο Warburg.
Η κατανόηση του τρόπου με τον οποίο το σύμπλεγμα MPC ρυθμίζει την εισαγωγή πυροσταφυλικού μπορεί να αποκαλύψει μεταβολικές ευπάθειες στον καρκίνο. Η MPC1 και η MPC2, οι βασικές υπομονάδες του μιτοχονδριακού συμπλόκου φορέα πυροσταφυλικού, χρησιμεύουν ως ο αγωγός για την είσοδο πυροσταφυλικού στα μιτοχόνδρια. Η αναγνώριση πρόσθετων ρυθμιστικών συστατικών δεν είχε παρατηρηθεί μέχρι τώρα.
Στη μελέτη, «Το ALDH4A1 λειτουργεί ως ενεργό συστατικό του συμπλόκου MPC διατηρώντας την εισαγωγή μιτοχονδριακού πυροσταφυλικού για την είσοδο στον κύκλο TCA και την καταστολή του όγκου», που δημοσιεύτηκε στο Nature Cell Biology, οι ερευνητές χρησιμοποίησαν δοκιμασίες ανασύστασης πρωτεολιποσωμάτων, μπλε-εγγενούς PAGE και συν-ανοσοκατακρήμνισης για να διερευνήσουν εάν το ALDH4A1 λειτουργεί ως δομικό συστατικό του συμπλόκου MPC.
Οι δοκιμασίες φασματομετρίας μάζας και συν-ανοσοκατακρήμνισης εντόπισαν αλληλεπιδράσεις μεταξύ του ALDH4A1 και των μιτοχονδριακών υπομονάδων φορέα πυροσταφυλικού MPC1 και MPC2. Η πρόσληψη πυροσταφυλικού ποσοτικοποιήθηκε, η κατανάλωση οξυγόνου αποκάλυψε αποτελεσματικότητα μιτοχονδριακής σύζευξης.
Η Western blotting και ο ανοσοφθορισμός επιβεβαίωσαν την έκφραση πρωτεΐνης και τον μιτοχονδριακό εντοπισμό. Υποδόρια μοντέλα ξενομοσχεύματος σε γυμνά ποντίκια αξιολόγησαν την ανάπτυξη του όγκου υπό συνθήκες καταστολής και υπερέκφρασης του ALDH4A1. Η απώλεια του ALDH4A1 προώθησε φαινοτύπους καρκινικών κυττάρων in vitro, συμπεριλαμβανομένου του πολλαπλασιασμού και της μετανάστευσης, και προκάλεσε μετασχηματισμό μαλακού άγαρ, υποδεικνύοντας ανάπτυξη ανεξάρτητη από την αγκύρωση.
Τα μοντέλα ξενομοσχευμάτων κατέδειξαν περαιτέρω την κατασταλτική λειτουργία του ALDH4A1 στον όγκο, με την υπερέκφραση του ALDH4A1 να περιορίζει τον όγκο του όγκου και την καταστολή του να προάγει την ταχεία ανάπτυξη του όγκου. Η θεραπεία με τον αναστολέα MPC UK5099 διέκοψε την αλληλεπίδραση μεταξύ του ALDH4A1 και του συμπλόκου MPC, αφήνοντας παράλληλα άθικτα τα διμερή MPC1/2, υποδηλώνοντας πιθανή φαρμακευσιμότητα της διεπαφής ALDH4A1-MPC.
Τα ευρήματα τοποθετούν το ALDH4A1 ως δομικό συστατικό του μιτοχονδριακού συμπλόκου φορέα πυροσταφυλικού, επεκτείνοντας τον ρόλο του πέρα από τον μεταβολισμό της προλίνης ώστε να περιλαμβάνει την εισαγωγή πυροσταφυλικού και την είσοδο στον κύκλο TCA. Διατηρώντας την ακεραιότητα του MPC και τη μεταφορά πυροσταφυλικού, το ALDH4A1 περιορίζει τη συσσώρευση κυτοσολικού πυροσταφυλικού και μετριάζει τον μεταβολικό επαναπρογραμματισμό που σχετίζεται με την καρκινογένεση.
Η στόχευση της ρυθμιστικής δραστηριότητας του ALDH4A1 εντός του συμπλόκου MPC μπορεί να είναι πολλά υποσχόμενη για μελλοντικές μεταβολικές παρεμβάσεις στον καρκίνο. Απαιτείται περαιτέρω έρευνα για τη διερεύνηση θεραπευτικών στρατηγικών και ευρύτερων μεταβολικών επιπτώσεων.
