ALS: Πώς η πρωτεΐνη ATXN2 “μπλοκάρει” την ανάπτυξη των νευρώνων

Μια νέα μελέτη από το Northwestern Medicine ρίχνει φως σε έναν κρίσιμο μηχανισμό που βρίσκεται πίσω από την ανάπτυξη των νευροεκφυλιστικών παθήσεων των κινητικών νευρώνων, όπως η αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση (ALS). Οι ερευνητές εντόπισαν ότι μια γενετική μετάλλαξη στην πρωτεΐνη Ataxin-2 (ATXN2) διαταράσσει τη σταθερότητα των μικροσωληνίσκων, των βασικών δομών που συγκροτούν το κυτταροσκελετό των κινητικών νευρώνων. Η ανακάλυψη αυτή, που δημοσιεύθηκε στο Journal of Neuroscience, προσφέρει νέα προοπτική για μελλοντικές θεραπείες.

Η σημασία της πρωτεΐνης ATXN2

Η πρωτεΐνη Ataxin-2 (ATXN2) είναι μια RNA-δεσμευτική πρωτεΐνη που ρυθμίζει τη μεταφορά και τη σταθερότητα του RNA μέσα στα νευρικά κύτταρα. Όταν όμως υποστεί μεταλλάξεις ή επεκτάσεις στις πολυγλουταμινικές (polyQ) επαναλήψεις της, η ATXN2 αποκτά παθολογική μορφή που διαταράσσει τη φυσιολογική λειτουργία των νευρώνων. Η συγκεκριμένη διαταραχή συνδέεται με τη νευρωνική αποδιοργάνωση και την απώλεια της κινητικής λειτουργίας, χαρακτηριστικά που οδηγούν σταδιακά στη μυϊκή αδυναμία και παράλυση των ασθενών με ALS.

Η μελέτη σε φρουτόμυγες

Η ερευνητική ομάδα, με επικεφαλής τον καθηγητή Vladimir Gelfand, χρησιμοποίησε το μοντέλο της φρουτόμυγας (Drosophila), καθώς επιτρέπει τη γρήγορη μελέτη γενετικών μεταβολών σε σύγκριση με τα θηλαστικά. Οι φρουτόμυγες αποτελούν εδώ και δεκαετίες σημαντικό εργαλείο στη μοριακή βιολογία και τη νευροεπιστήμη, καθώς παρουσιάζουν παρόμοιους μηχανισμούς ανάπτυξης και λειτουργίας των νευρώνων με τους ανθρώπους.

Στα πειράματα, οι επιστήμονες παρατήρησαν ότι οι φρουτόμυγες με μεταλλαγμένη μορφή της ATXN2 εμφάνιζαν πολύ μικρότερες δενδριτικές προεκτάσεις (νευρίτες), σε σύγκριση με τις φυσιολογικές. Οι μικροσωληνίσκοι τους –οι «σκελετικές ράβδοι» που στηρίζουν τη δομή και τη μεταφορά εντός των νευρικών κυττάρων– παρουσίαζαν αστάθεια και διακοπή της δυναμικής τους.

Πώς προκαλείται η νευρωνική βλάβη

Η μελέτη αποκάλυψε ότι όταν η ATXN2 φέρει εκτεταμένες polyQ επαναλήψεις, σχηματίζει τοξικά συσσωματώματα στο κυτταρόπλασμα, τα οποία εμποδίζουν τη σωστή λειτουργία των μικροσωληνίσκων. Αυτά τα συσσωματώματα παρεμβαίνουν στις διεργασίες ανάπτυξης του νευράξονα και μεταφοράς σημάτων, οδηγώντας σε νευρωνική δυσλειτουργία.

Αντίθετα, όταν οι επιστήμονες εισήγαγαν στα κύτταρα τη φυσιολογική ανθρώπινη εκδοχή της πρωτεΐνης, η σταθερότητα των μικροσωληνίσκων αποκαταστάθηκε, αποδεικνύοντας ότι ο μηχανισμός δράσης της ATXN2 είναι διατηρημένος μεταξύ ειδών.

Η αλληλεπίδραση της ATXN2 με το RNA φαίνεται να είναι το κλειδί για την υγεία των κινητικών νευρώνων. Η απώλεια αυτής της λειτουργίας, εξαιτίας των πολυγλουταμινικών επεκτάσεων, οδηγεί τελικά στη νευρωνική εκφύλιση που παρατηρείται στην ALS.

Μια πιθανή νέα θεραπευτική προσέγγιση

Η ALS παραμένει μέχρι σήμερα ανίατη νόσος, με τους διαθέσιμους θεραπευτικούς παράγοντες να καθυστερούν μόνο προσωρινά την εξέλιξη της ασθένειας. Η ανακάλυψη της ομάδας του Northwestern Medicine ανοίγει τον δρόμο για τη στοχευμένη θεραπεία της πρωτεΐνης ATXN2 και των μοριακών μηχανισμών που αυτή επηρεάζει.

Αν καταστεί δυνατό να αποτραπεί ο σχηματισμός των τοξικών συσσωματωμάτων ή να σταθεροποιηθούν οι μικροσωληνίσκοι, οι επιστήμονες θα μπορούσαν να επιβραδύνουν ή ακόμη και να σταματήσουν τη νευρωνική εκφύλιση που χαρακτηρίζει την ALS.

Όπως σημείωσε ο καθηγητής Gelfand, «οι επιστήμονες εξακολουθούν να μην γνωρίζουν πλήρως γιατί η επέκταση polyQ προκαλεί νευροεκφύλιση, αλλά η μελέτη αυτή δείχνει ότι η επίδρασή της στους μικροσωληνίσκους είναι ένας από τους βασικούς μηχανισμούς».

Προοπτικές για το μέλλον

Παρότι η έρευνα βρίσκεται ακόμη σε πρώιμο στάδιο, η κατανόηση της σύνδεσης μεταξύ ATXN2, μικροσωληνίσκων και ανάπτυξης νευρώνων αποτελεί σημαντικό βήμα για την αναζήτηση νέων φαρμακολογικών στόχων. Μελλοντικές μελέτες θα εξετάσουν αν οι ίδιες παθολογικές διεργασίες εμφανίζονται και σε ανθρώπινα κύτταρα ή σε ζωικά μοντέλα θηλαστικών, προκειμένου να διερευνηθεί η δυνατότητα μεταφοράς των αποτελεσμάτων στην κλινική πράξη. Η εργασία αυτή ενισχύει τη θεωρία ότι η ALS δεν προκαλείται αποκλειστικά από συσσώρευση πρωτεϊνών, αλλά και από μηχανικές και δομικές αλλαγές μέσα στα νευρικά κύτταρα.

Η μελέτη του Northwestern Medicine προσφέρει ένα νέο παράθυρο κατανόησης για το πώς οι γενετικές μεταλλάξεις στην ATXN2 μπορούν να οδηγήσουν σε αποσταθεροποίηση του κυτταροσκελετού και εκφύλιση των νευρώνων, αυξάνοντας τον κίνδυνο εμφάνισης ALS. Αν και η εφαρμογή των ευρημάτων αυτών στην κλινική πράξη απέχει ακόμη, η έρευνα δίνει σαφή κατεύθυνση για την ανάπτυξη στοχευμένων θεραπειών, φέρνοντας την επιστήμη ένα βήμα πιο κοντά στην αντιμετώπιση μιας από τις πιο δύσκολες νευροεκφυλιστικές ασθένειες της εποχής μας.