Αλκοόλ: “Παγώνει” πράγματι την αναγέννηση του ήπατος;

Η χρόνια κατανάλωση αλκοόλ μπλοκάρει την αναγέννηση των ηπατικών κυττάρων — μία νέα μελέτη αποκαλύπτει μηχανισμούς πίσω από αυτό το φαινόμενο και ανοίγει δρόμους για πιθανές θεραπείες.

Τι ανακάλυψαν οι επιστήμονες

• Το ήπαρ έχει τη μοναδική ικανότητα να αναγεννάται — να αποκαθιστά κύτταρα που έχουν καταστραφεί, ή να αναπληρώνει μερικά μέρη του όταν αφαιρεθούν. Σε περιπτώσεις αλκοολικής ηπατικής νόσου (αλκοολική ηπατίτιδα ή κίρρωση), όμως, αυτή η λειτουργία εξασθενεί σημαντικά.

• Οι ερευνητές συγκρίναν δείγματα από υγιή ήπαρ με δείγματα από ήπαρ ασθενών με χρόνια αλκοολική νόσο. Παρότι κάποια κύτταρα είχαν ξεκινήσει τη διαδικασία αναγέννησης — δηλαδή είχαν “ξε-ωριμάσει” σε ένα πιο πρώιμο, “εμβρυϊκό” πρότυπο κυττάρων — δεν ολοκλήρωναν τη μετάβαση. Μένουν σε ένα ενδιάμεσο στάδιο: ούτε εντελώς λειτουργικά ηπατικά κύτταρα, ούτε κυττάρων που πολλαπλασιάζονται.

Ο μηχανισμός πίσω από το “μπλοκάρισμα”

• Οπωσδήποτε δεν φταίει μόνο η απευθείας ζημιά που προκαλεί το αλκοόλ. Το πρόβλημα εντοπίζεται στο πώς τα κύτταρα χειρίζονται τα RNA τους, και συγκεκριμένα στο RNA splicing — δηλαδή πώς από το προδρόμου RNA αφαιρούνται ή ενώνονται κομμάτια ώστε να σχηματίζουν το RNA που οδηγεί στη σύνθεση πρωτεϊνών. Σε χρόνια αλκοολική νόσο υπάρχει “λάθος” splicing σε χιλιάδες γονίδια.

• Ένα βασικό στοιχείο είναι η έλλειψη της πρωτεΐνης ESRP2, που παίζει ρόλο-κλειδί στο σωστό RNA splicing. Όταν αυτή η πρωτεΐνη δεν επαρκεί, οι οδηγίες για τις πρωτεΐνες διαστρεβλώνονται: οι πρωτεΐνες δεν τοποθετούνται στο σωστό μέρος μέσα στα κύτταρα, άρα δεν λειτουργούν σωστά.

• Επίσης σημαντική είναι η φλεγμονή: τα ανοσοκύτταρα και άλλα υποστηρικτικά κύτταρα του ήπατος (liver support cells) όταν κινητοποιούνται λόγω ζημιάς από το αλκοόλ, παράγουν φλεγμονώδεις παράγοντες που καταστέλλουν την παραγωγή της ESRP2.

Επιπτώσεις

Το ότι τα κύτταρα μένουν σε αυτή την “παγωμένη” ενδιάμεση κατάσταση σημαίνει ότι το ήπαρ δεν μπορεί να ανακάμψει πλήρως, ακόμα κι αν κάποιος σταματήσει να καταναλώνει αλκοόλ. Αυτή η κατάσταση εξηγεί γιατί, σε προχωρημένα στάδια της αλκοολικής ηπατικής νόσου, η μεταμόσχευση φαντάζει ως η μόνη λύση — όταν η αποκατάσταση δεν μπορεί πλέον να επιτευχθεί.

Πιθανοί δρόμοι θεραπείας

• Ένας από τους στόχους είναι η αποκατάσταση της ESRP2. Σε πειράματα όπου αναστέλλεται ένας υποδοχέας για έναν από τους φλεγμονώδεις παράγοντες, παρατηρήθηκε ότι τα κύτταρα αύξησαν την έκφραση ESRP2 και βελτιώθηκε το splicing.

• Τα ανώμαλα splicing γεγονότα μπορεί να γίνουν διαγνωστικοί δείκτες (biomarkers) για το πόσο προχωρημένη είναι η νόσος ή για την ικανότητα του ήπατος να αναγεννηθεί.

• Εναλλακτικά, μπορεί να σχεδιασθούν θεραπευτικές παρεμβάσεις οι οποίες στοχεύουν στη μείωση της φλεγμονής, ώστε να μην καταστέλλονται οι μηχανισμοί του ESRP2 και να επιτρέπεται η φυσιολογική αναγέννηση.

Περιορισμοί & τι πρέπει να διερευνηθεί

• Αν και τα ευρήματα είναι ισχυρά, προέρχονται από ανάλυση ανθρώπινων δειγμάτων και εργαστηριακά πειράματα με μοντέλα (π.χ. ποντίκια). Πάντα υπάρχει η πρόκληση της μετάφρασης των πειραματικών αποτελεσμάτων σε πραγματικές θεραπείες για ανθρώπους.

• Δεν είναι ακόμα σαφές ποια είναι η χρονική “καθοριστική περίοδος” κατά την οποία η βλάβη γίνεται μη αναστρέψιμη — δηλαδή πόσο γρήγορα μετά την έκθεση στο αλκοόλ πρέπει να ξεκινήσει κάποια θεραπεία για να έχει αποτέλεσμα.

• Επίσης, χρειάζεται να διερευνηθεί ποιοι ακριβείς φλεγμονώδεις παράγοντες εμπλέκονται και πώς μπορεί να γίνει στοχευμένη παρέμβαση ώστε να μην έχουν μεγάλες παρενέργειες.

Η χρόνια κατανάλωση αλκοόλ μπλοκάρει τη φυσική αναγεννητική ικανότητα του ήπατος δημιουργώντας μία “ενδιάμεση” κατάσταση στα ηπατικά κύτταρα: δεν λειτουργούν ως ώριμα κύτταρα, ούτε πολλαπλασιάζονται για να αναπληρώσουν τη ζημιά. Ο μηχανισμός περιλαμβάνει λάθη στο RNA splicing, έλλειψη της πρωτεΐνης ESRP2 και υψηλά επίπεδα φλεγμονής.

Αυτό σημαίνει ότι η διακοπή του αλκοόλ δεν είναι πάντα ικανή για πλήρη αποκατάσταση — χρειάζονται θεραπείες που στοχεύουν τη μοριακή λειτουργία, τη ρύθμιση της φλεγμονής και τη διόρθωση των μηχανισμών splicing. Η έρευνα ανοίγει νέες προοπτικές, αλλά και δείχνει πόσο σημαντικό είναι να εντοπίζεται νωρίς η βλάβη στο ήπαρ και να ξεκινά παρέμβαση όσο το δυνατόν πιο σύντομα.