Ερευνητές του UCLA Health ανέπτυξαν έναν ολοκληρωμένο χάρτη που δείχνει πώς οκτώ διαφορετικές γενετικές μεταλλάξεις που συνδέονται με τη διαταραχή του φάσματος του αυτισμού (ASD – αυτισμός) επηρεάζουν την πρώιμη ανάπτυξη του εγκεφάλου. Η μελέτη παρέχει νέες γνώσεις για τους τρόπους με τους οποίους ποικίλες γενετικές αιτίες μπορούν να οδηγήσουν σε κοινά χαρακτηριστικά και συμπτώματα αυτισμού, παρά τη γενετική ετερογένεια των ατόμων που επηρεάζονται.
Γενετική ποικιλότητα και κοινά χαρακτηριστικά
Κατά τις δύο τελευταίες δεκαετίες, γενετικές μελέτες έχουν εντοπίσει περισσότερα από 100 γονίδια που φέρουν σπάνιες μεταλλάξεις συνδεδεμένες με τον αυτισμό. Αυτή η ποικιλομορφία έθεσε ένα βασικό ερώτημα: εάν τόσες πολλές διαφορετικές γενετικές αλλαγές μπορούν να προκαλέσουν αυτισμό, γιατί οι ασθενείς εμφανίζουν συχνά κοινά συμπεριφορικά χαρακτηριστικά;
Η νέα μελέτη, που δημοσιεύτηκε στο περιοδικό Nature, δείχνει ότι ενώ διαφορετικές μεταλλάξεις επηρεάζουν αρχικά τον αναπτυσσόμενο εγκέφαλο με διακριτούς τρόπους, οι επιδράσεις τους συγκλίνουν σε κοινές μοριακές οδούς καθώς προχωρά η ανάπτυξη. Όπως εξηγεί ο Δρ. Daniel Geschwind, επικεφαλής της μελέτης και διακεκριμένος καθηγητής στο UCLA, η κατανόηση αυτών των κοινών μηχανισμών μπορεί να βοηθήσει να εξηγηθεί γιατί, παρά τη γενετική πολυπλοκότητα, τα άτομα με αυτισμό μοιράζονται κοινά συμπεριφορικά χαρακτηριστικά.
Μελέτη πρώιμης ανάπτυξης με οργανοειδή εγκεφάλου
Η μελέτη επικεντρώθηκε στην πρώιμη ανάπτυξη του εμβρυϊκού εγκεφάλου, μια κρίσιμη περίοδο κατά την οποία τα γονίδια κινδύνου για αυτισμό είναι πιο ενεργά. Η παρατήρηση αυτής της φάσης σε ανθρώπους ήταν σχεδόν αδύνατη, καθώς προηγούμενες μελέτες είχαν βασιστεί σε μεταθανάτιο ιστό, συλλεγμένο πολύ μετά τη λήξη των κρίσιμων αναπτυξιακών παραθύρων.
Για να ξεπεράσουν αυτό το εμπόδιο, οι ερευνητές ανέπτυξαν οργανοειδή εγκεφάλου στο εργαστήριο – μικρές συστάδες εγκεφαλικών κυττάρων που προέρχονται από πολυδύναμα βλαστοκύτταρα ανθρώπων. Τα φλοιώδη οργανοειδή δημιουργήθηκαν από βλαστοκύτταρα ατόμων με οκτώ διαφορετικές μεταλλάξεις που σχετίζονται με αυτισμό, από άτομα με ιδιοπαθή αυτισμό (χωρίς γνωστή γενετική αιτία) και από νευροτυπικούς συμμετέχοντες που λειτουργούσαν ως ομάδα ελέγχου.
Παρακολούθηση της γονιδιακής έκφρασης
Οι ερευνητές παρακολούθησαν τη γονιδιακή έκφραση των οργανοειδών για 100 ημέρες, καταγράφοντας πώς οι διαφορετικές γενετικές αλλαγές επηρεάζουν τον εγκέφαλο κατά τη διάρκεια κρίσιμων παραθύρων ανάπτυξης. Στην αρχή, κάθε γενετική μορφή παρουσίαζε ξεχωριστές μοριακές υπογραφές. Καθώς τα οργανοειδή ωρίμαζαν, οι μεταλλάξεις άρχισαν να επηρεάζουν κοινές βιολογικές διεργασίες, ιδίως εκείνες που σχετίζονται με την ωρίμανση των νευρώνων και τον σχηματισμό συνάψεων.
«Σκεφτείτε το σαν διαφορετικές διαδρομές που οδηγούν σε παρόμοιους προορισμούς», δήλωσε ο Geschwind. Οι μεταλλάξεις ξεκινούν επηρεάζοντας διαφορετικές πτυχές της πρώιμης ανάπτυξης, αλλά καταλήγουν να επηρεάζουν επικαλυπτόμενες μοριακές οδούς.
Δίκτυο γονιδίων και ρύθμιση της χρωματίνης
Οι ερευνητές εντόπισαν ένα δίκτυο γονιδίων που εμπλέκονται στη ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης και της αναδιαμόρφωσης της χρωματίνης, διαδικασία που καθορίζει την προσβασιμότητα του DNA για ανάγνωση. Η εφαρμογή τεχνολογίας CRISPR για μείωση της δραστηριότητας αυτών των γονιδίων επιβεβαίωσε ότι πολλά από αυτά ελέγχουν οδούς που είχαν προηγουμένως συνδεθεί με αυτισμό, υποδεικνύοντας τον κεντρικό τους ρόλο στη σύγκλιση των μοριακών επιδράσεων.
Ιδιοπαθής αυτισμός και πολυγονιδιακή αρχιτεκτονική
Τα οργανοειδή από άτομα με ιδιοπαθή αυτισμό έδειξαν λίγες συνεπείς μοριακές αλλαγές, υπογραμμίζοντας την πολύπλοκη γενετική αρχιτεκτονική αυτών των περιπτώσεων, η οποία πιθανώς περιλαμβάνει πολυγονιδιακές επιδράσεις. Το εύρημα αυτό υποδεικνύει την ανάγκη για μεγαλύτερες μελέτες προκειμένου να κατανοηθούν οι πιο συνηθισμένες μορφές αυτισμού.
Προοπτικές για θεραπευτικές παρεμβάσεις
Η μελέτη παρέχει ένα πλαίσιο για την κατανόηση του πώς πολλαπλές γενετικές μορφές αυτισμού μπορούν να οδηγήσουν σε κοινά νευροβιολογικά χαρακτηριστικά. Το αναγνωρισμένο ρυθμιστικό δίκτυο προσφέρει πιθανούς στόχους για μελλοντική έρευνα σε θεραπευτικές παρεμβάσεις. Ο Geschwind τόνισε ότι τα μοντέλα βλαστοκυττάρων μπορούν να μας βοηθήσουν να κατανοήσουμε νευροαναπτυξιακές συνθήκες κατά τις πιο κρίσιμες αναπτυξιακές περιόδους.
Η χρηματοδότηση της μελέτης παρείχαν τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας, το Ινστιτούτο Αναγεννητικής Ιατρικής της Καλιφόρνια και άλλοι φορείς, υποστηρίζοντας την ανάπτυξη εργαλείων που μπορούν να φωτίσουν τις βασικές αιτίες του αυτισμού και να προωθήσουν μελλοντικές θεραπευτικές προσεγγίσεις.
Βρείτε μας στο Google News. Πατήστε εδώ!