Βασική πρωτεΐνη πίσω από τον νεκρωτικό κυτταρικό θάνατο

Ένα σημαντικό βήμα στην κατανόηση της φλεγμονώδους μορφής προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου, γνωστής ως νεκρόπτωση, έκαναν ερευνητές από το Ιατρικό Κέντρο Southwestern του Πανεπιστημίου του Τέξας. Η μελέτη, που δημοσιεύτηκε στο Nature, αποκαλύπτει τον κρίσιμο ρόλο μιας πρωτεΐνης που μέχρι σήμερα δεν ήταν γνωστό ότι συμμετέχει στη διαδικασία διάσπασης της κυτταρικής μεμβράνης. Τα ευρήματα αυτά θα μπορούσαν να οδηγήσουν σε νέες θεραπευτικές στρατηγικές για παθήσεις που σχετίζονται με φλεγμονή, κυτταρικό θάνατο και καρκινογένεση.

Ο προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος και η σημασία του

Ο προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος είναι ένας θεμελιώδης μηχανισμός για την υγεία του ανθρώπινου οργανισμού. Κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης, βοηθά στη διαμόρφωση των ιστών, ενώ στη συνέχεια συμβάλλει στην απομάκρυνση κυττάρων που είναι κατεστραμμένα, μολυσμένα ή περιττά. Όπως εξηγεί ο επικεφαλής της μελέτης Ayaz Najafov, η ισορροπία μεταξύ κυτταρικής ανάπτυξης και θανάτου διατηρεί την ομαλή λειτουργία των οργάνων και του ανοσοποιητικού συστήματος.

Μία από τις μορφές προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου είναι η νεκρόπτωση, μια διαδικασία που ενεργοποιείται όταν τα κύτταρα βρίσκονται υπό επίθεση από μικρόβια ή χρόνια φλεγμονή. Σε αντίθεση με την απόπτωση, η νεκρόπτωση οδηγεί σε ρήξη της κυτταρικής μεμβράνης, απελευθέρωση μοριακών σημάτων και προσέλκυση ανοσοκυττάρων, τα οποία καθαρίζουν τα υπολείμματα και αντιμετωπίζουν τυχόν παθογόνα.

Γνωστές και άγνωστες πρωτεΐνες στη διάσπαση των κυτταρικών μεμβρανών

Σε άλλες μορφές κυτταρικού θανάτου που επίσης οδηγούν σε μεμβρανική ρήξη —όπως η απόπτωση, η πυρόπτωση και η σιδηρόπτωση— οι ερευνητές έχουν ταυτοποιήσει την πρωτεΐνη NINJ1 ως το κεντρικό «εκρηκτικό» στοιχείο της διαδικασίας. Παρά όμως τη σημαντική της παρουσία σε αυτές τις διεργασίες, η NINJ1 δεν φαίνεται να εμπλέκεται στη νεκρόπτωση.

Αν και τα προηγούμενα βήματα της μοριακής αλυσίδας της νεκρόπωσης είχαν περιγραφεί, παρέμενε άγνωστό ποια πρωτεΐνη τελικά πυροδοτεί τη διάσπαση της μεμβράνης. Η νέα μελέτη έρχεται να καλύψει αυτό το κενό, εντοπίζοντας έναν ανθρώπινο-ειδικό μεσολαβητή με δομική ομοιότητα προς την NINJ1.

Η ανακάλυψη της πρωτεΐνης SIGLEC12

Οι επιστήμονες χρησιμοποίησαν το σύστημα γονιδιακής επεξεργασίας CRISPR για να απενεργοποιήσουν επιλεκτικά γονίδια σε ανθρώπινα κύτταρα που είχαν σχεδιαστεί ώστε να παράγουν μια ενεργοποιημένη μορφή της πρωτεΐνης MLKL —το τελευταίο γνωστό βήμα πριν από τη νεκρωτική ρήξη.

Καθώς η MLKL ενεργοποιούνταν, τα κύτταρα υφίσταντο νεκρόπτωση και έσκαγαν, με μία μόνο εξαίρεση: έναν κλώνο κυττάρου όπου είχε απενεργοποιηθεί το γονίδιο SIGLEC12. Αυτό υπέδειξε ότι η πρωτεΐνη SIGLEC12 είναι απαραίτητη για τη διάσπαση της μεμβράνης στη νεκρόπτωση.

Πειραματικές αποδείξεις

• Κύτταρα χωρίς SIGLEC12 φούσκωναν —ένα στάδιο πριν από τη ρήξη— αλλά οι μεμβράνες τους δεν έσπαγαν.

• Η υπερέκφραση της SIGLEC12 από μόνη της δεν ήταν αρκετή για να προκαλέσει τη διάσπαση.

• Μια δεύτερη πρωτεΐνη, η TMPRSS4, αποκόπτει μέρος της SIGLEC12, ενεργοποιώντας την.

• Η διασπασμένη μορφή SIGLEC12 ήταν από μόνη της ικανή να προκαλέσει καταστροφή της κυτταρικής μεμβράνης.

Η διαδικασία αυτή αποκαλύπτει έναν άγνωστο μέχρι σήμερα φαρμακευτικό στόχο, ο οποίος μπορεί να ελεγχθεί με ακρίβεια σε παθολογικές συνθήκες.

Συσχέτιση με τον καρκίνο

Τα καρκινικά κύτταρα έχουν την τάση να αποφεύγουν τη νεκρόπτωση, γεγονός που τα βοηθά να επιβιώνουν παρά τις φλεγμονώδεις συνθήκες ή τις προσπάθειες του ανοσοποιητικού να τα εξαλείψει. Η μελέτη έδειξε ότι μεταλλάξεις στη SIGLEC12, που συχνά ανιχνεύονται σε όγκους, εμποδίζουν την TMPRSS4 να διασπάσει την πρωτεΐνη, με αποτέλεσμα να αναστέλλεται η λειτουργία της.

Επιπλέον, ορισμένες μεταλλάξεις SIGLEC12 που εμφανίζονται στον γενικό πληθυσμό ίσως επηρεάζουν την αντίδραση σε λοιμώξεις ή φλεγμονώδεις καταστάσεις, αν και η ακριβής τους επίδραση παραμένει άγνωστη.

Προοπτικές για νέες θεραπείες

Η ανακάλυψη αυτή ανοίγει νέους δρόμους για φαρμακευτικές παρεμβάσεις. Στοχεύοντας:

• τη SIGLEC12, ώστε να αποτραπεί η διάσπαση των μεμβρανών σε ανεπιθύμητες φλεγμονώδεις καταστάσεις, ή

• την TMPRSS4, ώστε να ελεγχθεί η ενεργοποίηση της SIGLEC12,

οι επιστήμονες ενδέχεται να αναπτύξουν θεραπείες για εξαιρετικά σοβαρές παθήσεις που σχετίζονται με τη νεκρόπτωση. Μελλοντικές εφαρμογές θα μπορούσαν να αφορούν:

• σοβαρές λοιμώξεις και σήψη,

• χρόνιες φλεγμονώδεις παθήσεις (π.χ. Crohn),

• νευροεκφυλιστικές νόσους όπως Αλτσχάιμερ και ALS,

• ορισμένους καρκίνους.

Η ταυτοποίηση της SIGLEC12 ως βασικού ρυθμιστή της νεκρόπωσης αποτελεί μια από τις σημαντικότερες πρόσφατες εξελίξεις στον τομέα του προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου. Η αποκάλυψη αυτού του νέου μοριακού «διακόπτη» δεν συμβάλλει μόνο στην κατανόηση της βιολογίας των κυττάρων, αλλά δημιουργεί και ισχυρές ελπίδες για θεραπείες που θα στοχεύουν ακριβώς εκεί όπου αρχίζει η παθολογία: στον έλεγχο της φλεγμονής και της κυτταρικής καταστροφής σε ασθένειες με υψηλό ανθρώπινο κόστος.